多模式CT指导下的扩大时间窗溶栓治疗病例分析

张梅娟，劳加敏，王中原，夏名浒，徐运

卒中在中国是第二大致死性疾病。目前约有600万～700万卒中患者，且每年约有200万新发患者[1]。缺血性卒中占70%～80%。溶栓是治疗缺血性卒中唯一有效的治疗方法，显著改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损[2]。但是卒中的发病时间对于卒中患者的溶栓获益至关重要。在2008年的欧联盟急性卒中研究Ⅲ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS Ⅲ）的研究中提出3～4.5 h的溶栓治疗能显著改善患者的临床预后且不增加患者的死亡率[3]。因此目前卒中治疗指南推荐发病4.5 h内的患者使用溶栓治疗。然而，尽管拓宽时间窗和卒中绿色通道的建立，溶栓获益的患者仍然极少。在2012年，国际卒中临床研究3（Third International Stroke Trial-3，IST-3）提出溶栓治疗的时间窗可以拓展到6 h，在6 h时间窗内70%的患者存在缺血半暗带区域[4]。

时间窗内的溶栓治疗作为缺血性脑卒中的唯一有效的治疗，可以减轻卒中患者神经功能缺损[3]，扩展时间窗可以增加患者接受溶栓治疗的机会。从病理生理的角度分析，脑缺血半暗带区为急性卒中患者溶栓治疗所要挽救的靶点区域。（第一段讲到溶栓是目前卒中唯一有效的治疗方案，扩展时间窗可以增加患者接受溶栓治疗的机会，所以寻找和提供扩大时间窗溶栓的证据是必要的）随着缺血时间的延长，缺血半暗带区域在减小[5]。鉴于此理论，本研究采用多模式CT对超出溶栓时间窗的6例起病4.5～9 h缺血性卒中患者，评估缺血半暗带区＞20%的情况下，进行重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）静脉溶栓预探索试验治疗，以期望为临床扩大时间窗溶栓治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 病例资料 本研究为前瞻性的自身对照研究。6例病例资料来自于2008至2009年南京鼓楼医院神经内科住院患者。入组标准为：①年龄18～80岁；②临床诊断为缺血性卒中；③能在症状出现4.5～9 h开始溶栓治疗；④首次发病或既往卒中未遗留明显后遗症[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤2]；⑤卒中症状持续至少30 min，治疗前无明显改善，美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institutes of Heath Stroke Scale，NIHSS）为4～24分；⑥多模式CT显示累及半球的异常灌注区域最大直径＞2 cm；⑦计算机断层血管再灌注成像（computed tomography perfustion，CTP）/计算机断层血管成像原始图像（computed tomography angiography source image，CTA-SI）不匹配区域≥20%；⑧患者同意接受溶栓治疗，并签署知情同意书。排除标准：①昏迷或临床评估（如NIHSS＞25分）证实为严重卒中；②溶栓前病情明显好转；③有出血倾向或脑出血病史；④不能控制的高血压或严重高血糖；⑤严重肝肾功能不全；⑥血小板计数＜100×109/L，或口服抗凝药物（如华法林），国际标准化比值＞1.5；⑦CT发现大面积早期脑梗死征象；⑧CTA－SI异常范围＞1/3大脑中动脉供血区域（middle cerebral artery，MCA）供区；⑨CTP/CTA-SI不匹配区域＜20%。

1.2 方法 多模式CT（西门子公司）采用CTA、CPT和CTA-SI序列。rtPA用量：0.9 mg/kg，最大剂量90 mg。用法：10%的剂量团注（1 min内静脉推注），其余剂量在随后60 min内注射。治疗前及治疗后24 h行多模式CT检查。溶栓前及溶栓后2 h、24 h和7 d分别进行NIHSS评分评估神经功能缺损和恢复情况。溶栓7 d和90 d时行巴氏指数量表（Barthel index，BI）评分评估日常生活能力，mRS评估神经功能。采用缺血性卒中血管栓塞程度量表（thrombolysis in cerebral ischemia scale，TICI）分级法评估血管狭窄程度，共分为4级：0级：血管闭塞；1级：严重狭窄，有前向血流，但远端无血管分支显示；2级：非严重狭窄，有前向血流，远端可见部分血管分支显示；3级：无狭窄或非严重狭窄，前向血流快速通畅，远端分支显示正常。

1.3 统计学方法 所有数据均采用均数±标准差表示，采用SPSS 15.0版统计学软件进行统计学分析。对溶栓前后NIHSS评分和Barthel评分的变化采用配对设计t检验。P＜0.05为差异有显著性。

表1 溶栓患者病例资料

2 结果

2.1 患者资料和溶栓效果 入组6例，5例男性，1例女性，平均年龄（62.83±11.67）岁，4例患高血压病，1例有高脂血症，1例有糖尿病，1例有冠状动脉粥样硬化性心脏病，2例有脑梗死病史，2例有阵发性心房颤动（表1）。

6例患者入院时CTA检查TICI平均分为1.0±0.71，溶栓治疗后24 h复查CTA评估血管再通情况，TICI评分为2±0.71，血管再通情况溶栓前有所改善（P=0.03）。6例患者中1例患者出现脑出血，其余5例患者入院时NIHSS评分为12.2±3.27，溶栓后2 h，24 h和7 d后NIHSS评分分别为11.60±3.57，11.2±4.02，9.4±3.78，在7 d时较溶栓前差异有显著性（P=0.04）。本研究使用Barthel指数评估患者的日常生活能力，溶栓后90 d后的BI指数较溶栓后7 d的BI指数有所增高，提示患者总体生活质量有所上升，但差异无显著性（62.5±27.23vs47.5±27.84，P=0.13）。进一步使用mRS评估患者卒中远期预后，溶栓后7 d和90 d的mRS评分分别为4.0±0.82vs3.0±0.82（P=0.09）。在不良反应方面，6例患者中有1例患者在24 h内出现脑出血，该患者入院后具有阵发性心房颤动，出血后NIHSS评分迅速恶化。1例患者静脉滴注rtPA时静脉穿刺处有渗血，局部压迫后渗血停止，其余患者未见明显不良反应（表2）。

2.2 扩大时间窗溶栓举例 患者为男性，68岁，因突发右侧肢体乏力入院，既往无特殊病史，发病后急诊CTA示左侧大脑中动脉阻断（TICI分级0级），CTP：脑血流（cerebral blood flow，CBF）下降；脑血容量（cerebral blood volume，CBV）下降；血流达峰时间（time to peak，TTP）上升；平均通过时间（mean transit time，MTT）上升，MTT（3801.50）/CTA原始图像（1903.55）=2.00，且符合其余纳入及排除标准，于发病后6 h进行静脉溶栓治疗，溶栓前NIHSS评分12分，溶栓后24 h NIHSS评分6分，复查多模式CT未见出血，CTA示左侧大脑中动脉再通（TIMI分级3级），MTT（2782.76）/CTA（616.58）=4.51（图1），再灌注脑组织的面积增加。

3 讨论

在本研究中，本研究通过对主要责任血管进行TICI分级评估血管再通情况，采用NIHSS评分评估神经功能，BI评分评估日常生活能力。结果显示，在溶栓的6例患者中，TICI分级在溶栓24 h后较溶栓前升高，NIHSS评分在溶栓后7 d较溶栓前改善，BI评分和mRS评分在溶栓后90 d较溶栓后7 d有所升高。提示：多模式CT指导下扩大静脉溶栓治疗时间窗（4.5～9 h）仍对促进血管再通、恢复神经功能和提高日常生活能力有帮助。

以CT为基础的灌注和相关序列的成像在卒中患者的评估中应用越来越广泛。所以CT灌注成像通过参数CBF、CBV和MTT来评估缺血梗死区域和缺血半暗带区域的面积。CBF和MTT用于鉴定缺血半暗带区域，而CBV用于鉴定梗死区域。CTA-SI可用于检测缺血中心区域，类似于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）[6]。与头颅MRI相比，多模式CT有一定的优势，它普及率高，可用于急诊，费用低廉，检查速度较为迅速，不受患者金属植入物的影响。

在本研究过程中，出现了如下不良反应：①1例患者在静脉滴注rtPA时静脉穿刺处有渗血，局部压迫后渗血停止；②1例患者在溶栓后24 h发生症状性脑出血。在本研究中，症状性脑出血的发生率为16.67%（1/6），高于ECASS Ⅲ溶栓组2.4%[3]。可能的原因有：①ECASS Ⅲ静脉溶栓治疗时间窗为3～4.5 h，短于本研究的治疗时间窗3～9 h，而延长从发病到治疗的时间是引起症状性脑出血的独立危险因素[7-8]；②ECASS Ⅲ静脉溶栓治疗组NIHSS基线评分为10.7±5.6，小于本研究NIHSS基线评分，NIHSS基线评分是反映脑梗死严重程度的一项指标，而更高的NIHSS基线评分是引起症状性脑出血的独立危险因素[9-10]；③本研究的样本量较少，在统计上存在较大的偏差，有待大样本量的临床试验来检验。

本研究中发生症状性脑出血的患者1例，预后不良，该患者为男性，73岁，既往有高血压病史，否认糖尿病和心脏病等病史，于发病后5 h进行静脉溶栓治疗，溶栓前NIHSS评分为17分，血压166/86 mmHg，血糖6.4 mmol/L，溶栓后24 h发生症状性脑出血，NIHSS评分25分，ECG提示阵发性心房颤动。发生症状性脑出血的危险因素为：①高龄。对ECASS Ⅱ的一项分析发现，高龄是引起症状性脑出血的独立危险因素[11]，其他一些研究也显示年龄越大，症状性脑出血发生率越高[10，12]。②高血压病史。收缩压的高低与症状性脑出血的发生率有显著相关性[12-13]。③脑梗死较严重，NIHSS基线评分为17分。④阵发性心房颤动。有研究发现心房颤动可以增加发生症状性脑出血的风险[12，14]。除了上述提到的危险因素外，血糖升高或既往有糖尿病病史、低血小板、充血性心力衰竭病史和外周血中纤溶酶原激活剂的抑制剂含量减少也是引起症状性脑出血的独立危险因素[15]。这提示临床医生在遇到合并有上述危险因素的患者时需谨慎进行静脉溶栓治疗。

表2 6例患者治疗效果总结

图1 溶栓效果较好患者的实例图

本研究存在的局限性：①这是一个小样本量的前瞻性自身对照的预探索研究，只能得出初步结论，尚需后期大样本量的研究进一步验证；②缺乏随机性、双盲性和对照，会对评估静脉溶栓的真实疗效产生一定影响；③随访时间结点为静脉溶栓治疗后90 d，缺乏对长期预后（如6个月、1年和2年）的观察。本课题组将在后续的研究中扩大样本量进行相关的长期随访，探讨依据CT结果扩大时间窗的rtPA溶栓对卒中患者预后的影响。

综上所述，多模式CT可以为4.5～9 h时间窗内的急性脑梗死患者静脉溶栓治疗提供一定指导。

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