不明原因栓塞性卒中的临床研究

黄维，毕齐

2014年国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组（Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group）首次提出了不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[1]这一新的卒中亚型的概念。ESUS是指排除颅内外血管狭窄及主要的心源性栓子来源的非腔梗性缺血性卒中。ESUS作为特殊类型的隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS），有明确的诊断标准，且可能为抗凝治疗的指征，为临床工作提供了CS诊断和治疗的新思路。本试验旨在应用国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组提出的ESUS诊断标准研究ESUS住院患者的一般情况、危险因素及治疗情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2003年1月1日至2014年12月31日，北京安贞医院神经内科住院并完成ESUS诊断必须检查项目的初发急性缺血性卒中患者。

1.2 入选标准

（1）应用安贞医院病案管理系统，检索2003年1月至2014年12月北京安贞医院神经内科住院的以“脑梗塞”、“脑梗死”或“短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）”之一作为出院诊断的患者；

（2）年龄、性别和受教育程度不限；

（3）入选病例需符合第四届全国脑血管病学术会议制订的缺血性脑血管病诊断标准[2]，并在住院期间完成了诊断ESUS必需的检查项目；

（4）ESUS诊断必须检查项目包括血常规、凝血功能、肿瘤标志物、易栓症、头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、头C T血管成像（CT angiography，CTA）和（或）MR血管成像（MR angiography，MRA）、颈部血管超声、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）、12导联心电图、24 h动态心电图及心脏彩超检查者。

1.3 排除标准 ①出血性脑血管病；②颅脑肿瘤或感染性疾病；③非初发缺血性卒中；④伴有其他严重疾病，如肝肾功能不全、甲状腺功能异常、重度贫血等；⑤有遗传病家族史。

1.4 ESUS诊断标准[1]①经头CT和（或）头MRI检测排除腔隙性缺血性卒中（腔隙性梗死[3]定义为皮层下梗死灶MRI中最大直径≤1.5 cm，位于深部小血管供血区）；②经MRA和（或）CTA排除在近期脑缺血的动脉供血区存在可导致管腔狭窄程度≥50%的颅内外动脉粥样硬化；③无心源性栓塞的高危风险，包括心房颤动、心室内血栓形成、心脏肿瘤、风湿性心脏病、4周内的心肌炎、左室射血分数＜30%的心力衰竭、瓣膜赘生物或感染性心肌炎等；④对18～45岁青年卒中患者及伴其他系统特征的卒中患者需排除其他少见病因，如偏头痛相关血管炎、动脉夹层和可逆性脑血管收缩综合征等。

1.5 其他卒中亚型 不符合ESUS诊断标准患者再依据TOAST分型[4]进行分组，对其一般情况、危险因素及治疗情况等进行统计和记录，所得数据与ESUS组进行比较及统计学处理。

1.6 分组 符合ESUS诊断标准者为ESUS组；其他卒中亚型者为对照组。

1.7 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布者采用表示，不符合正态分布的采用中位数和四分位数间距（M、Q）表示。计数资料以频数和率表示。计数资料应用χ2检验，连续正态分布变量应用独立样本t检验，不符合正态分布的变量采用秩和检验。所有分析采用双侧检验，P＜0.05认为差异有显著性，参数的可信区间估计采用95%可信区间。

2 结果

2.1 一般资料 本研究中共检出初发急性缺血性卒中1296例，其中完成诊断ESUS必须检查项目200例。

2.2 ESUS及其他卒中亚型的诊断 在完成诊断ESUS必须检查项目的200例病例中，ESUS占46.5%（93/200例）；大动脉硬化性卒中占26%（52/200例），心源性卒中占25%（50/200例），腔隙性脑梗死占2.5%（5/200例），CS 0例（图1）。

2.3 两组间基线资料比较 ESUS组除男性比例略高之外，其他资料两组间比较差异无显著性。危险因素前三位排列依次为高血压、高脂血症和吸烟（表1）。

2.4 治疗情况 93例ESUS患者中，住院期间及出院带药应用单一抗血小板治疗占90.3%（84/93例），其中应用阿司匹林59例，氯吡格雷（进口）21例，氯吡格雷（国产）4例；双重抗血小板治疗占4.3%（4/93例），因梗死后渗血未应用抗栓治疗占5.4%（5/93例），应用华法林或新型口服抗凝剂抗凝治疗0例。

2.5 临床预后 本研究中两组均预后较好，无死亡病例。出院时的改良Barthel指数两组间比较差异无显著性（ESUS组83.76±23.24vs对照组78.16±27.15，P=0.09）。

图1 研究流程图

表1 ESUS组及对照组基线资料

3 讨论

急性缺血性卒中病因诊断对其治疗及二级预防意义重大，目前最常用的卒中分型方法为TOAST分型[2]。依据TOAST分型，缺血性卒中患者中约1/3为CS[5]。由于缺乏临床试验证据，这部分人群的二级预防策略尚无定论。目前针对CS的研究旨在通过各种检查发现确切的病因，从而给予具有针对性的治疗，例如心房颤动和卵圆孔未闭等。但很多时候进行大量费时、费力且价格昂贵的检查并不能帮助CS患者明确病因，因此无法启动具有针对性的二级预防。

2014年国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组首次提出了ESUS这一定义[1]，工作组认为大部分非腔隙性梗死性卒中来源于栓塞，栓子可能来源于心脏、近端脑动脉或主动脉弓，甚至来源于静脉。但仅有约20%的栓塞能够找到明确的栓子来源，大部分非腔隙性梗死性卒中源于潜在的卒中危险因素，如左心室功能不全、二尖瓣瓣环钙化、卵圆孔未闭、左心房传导阻滞伴房性心动过速和无狭窄性颈动脉粥样硬化斑块等，这些危险因素由于风险很低，在临床工作中常常被忽略。长期以来这部分患者被归类为CS，无法开始针对性的二级预防，因此工作组提出ESUS这一定义，认为ESUS是特殊类型的CS，大多数源于没有查明的心源性栓塞，应该接受抗凝治疗[1]。目前针对ESUS的研究相对较少，且主要研究人群为白种人。本试验旨在应用国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组提出的ESUS诊断标准研究ESUS住院患者的一般情况、危险因素及治疗情况。

诊断ESUS需有足够的证据排除主要的心源性栓塞、动脉硬化性狭窄及小血管病引起的腔隙性梗死[1]。2015年阿根廷[6]、芬兰[7]和雅典[8]的回顾性研究显示ESUS占全部缺血性卒中的比例分别为35%、14.5%和10%，均低于本研究中ESUS患者占全部完成评估的急性缺血性卒中患者的比例。但本试验的研究对象来自于完成全部ESUS必须检查项目的患者，而非连续住院的缺血性卒中患者，因此并不能代表ESUS的发病率。

TOAST分型及ESUS的诊断虽然均为排除性诊断，但TOAST分型中的CS并无明确诊断标准，究竟完成哪些筛查手段可以诊断为CS目前尚无定论，ESUS有明确的诊断标准，且可能需要抗凝治疗，为临床工作提供了CS诊断的新思路。本试验完成诊断ESUS必须检查项目的200例病例中CS为0，提示多数CS经过正规筛查可归类为ESUS，因此临床应完善卒中检查项目，急性缺血性卒中的病因学筛查应至少包括CT和（或）MRI、头CTA和（或）MRA、颈部血管超声、TCD、12导联心电图、24 h动态心电图及心脏彩超检查。

研究表明，心源性栓塞是ESUS最主要的潜在病因[9]，与抗血小板治疗相比，抗凝治疗可显著降低心源性栓塞患者卒中复发率[10-11]。本试验中ESUS患者住院期间及出院带药95%应用抗血小板治疗，无一例应用抗凝治疗，与之前并无ESUS这一定义有关。这部分患者长期被当作一般的不明原因卒中进行治疗，而2014年美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）卒中预防指南及2008年欧洲卒中及TIA治疗指南均推荐CS患者的二级预防给予抗血小板治疗[12-13]。

ESUS的可能病因存在很大异质性，现阶段对于ESUS应接受抗凝治疗还是抗血小板治疗尚无定论，只能根据临床情况确定其抗栓策略。近期启动的两项随机、对照和双盲试验旨在验证ESUS的二级预防抗凝治疗优于抗血小板治疗，凝血酶抑制剂达比加群酯相较于阿司匹林应用于来源不明性栓塞性卒中患者的卒中二级预防的随机评估（Design of Randomized，Double-blind，Evaluation in Secondary Stroke Prevention Comparing the Efficacy and Safety of the Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran EtexilatevsAcetylsalicylic Acid in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）研究[14]选择阿司匹林（100 mg，qd）与达比加群（150 mg/110 mg，bid）对比，而ESUS利伐沙班研究[15]选择了阿司匹林（100 mg，qd）与利伐沙班（15 mg，qd）对比，分别比较两组间卒中复发率。希望这2项试验的结果能够改变ESUS患者二级预防用药现状，降低ESUS患者卒中复发率。

本研究应用新近提出的ESUS诊断标准，对以往使用TOAST分型的病例进行回顾性研究；其主要入选标准是临床检查项目符合ESUS诊断标准的病例，因此在病例选择上有其局限性。

根据本研究的筛选方法，本次入选的200例病例中，CS的诊断为0。一方面可能CS病例中ESUS占的比例较大，另一方面与本研究入选病例标准有关，因此本研究中ESUS在卒中亚型中占的比例过高值得商榷。

目前提出ESUS的概念主要认为对此类患者抗凝治疗可能更为有效。由于本研究是回顾性研究，无法对抗凝或抗血小板治疗效果进行比较，需要在今后前瞻性研究中进一步研究证实。

综上所述，ESUS作为新的卒中亚型在临床工作中并不少见，临床应完善ESUS卒中检查项目，提高其诊断率，进一步细化卒中亚型，从而提供更有针对性的治疗。

1 Hart RG, Diener HC, Coutts SB, et al. Embolic strokes of undetermined source:the case for a new clinical construct[J]. Lancet Neurol, 2014, 13:429-438.

2 中华神经科学会, 中华神经外科学会. 各类脑血管疾病诊断要点[J]. 中华神经科杂志, 1996, 29:379-380.

3 Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M, et al. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:483-497.

4 Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treament[J]. Stroke, 1993, 24:35-41.

5 Rodríguez M, Arias Rivas S, Santamaría-Cadavid M, et al. High pro-BNP levels predict the occurrence of atrial fi brillation after cryptogenic stroke[J]. Neurology, 2013,81:444-447.

6 Pertierra L, Hawkes M, Mauricio Farez, et al. Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS):A single center study from Argentina (P1. 060)[J]. Neurology, 2015,84:1060.

7 Ntaios G, Papavasileiou V, Milionis H, et al. Embolic strokes of undetermined source in the Athens stroke registry:a descriptive analysis[J]. Stroke, 2015, 46:176-181.

8 Muuronen AT, Taina M, Hedman M, et al. Increased visceral adipose tissue as a potential risk factor in patients with embolic stroke of undetermined source(ESUS)[J]. PLoS One, 2015, 10:e0120598.

9 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fi brillation[J]. N Engl J Med, 2011,364:806-817.

10 Van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulantsvsaspirin in nonvalvular atrial fibrillation:an individual patient meta-analysis[J].JAMA, 2002, 288:2441-2448.

11 Kamath S, Blann AD, Chin BS, et al. A prospective randomized trial of aspirin-clopidogrel combination therapy and dose-adjusted warfarin on indices of thrombogenesis and platelet activation in atrial fi brillation[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 40:484-490.

12 Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45:3754-3832.

13 European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J]. Cerebrovasc Dis, 2008,25:457-507.

14 Diener HC, Easton JD. Design of Randomized,double-blind, Evaluation in secondary Stroke Prevention comparing the EfficaCy and safety of the oral Thrombin inhibitor dabigatran etexilatevsacetylsalicylic acid in patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS)[J]. IntJ Stroke, 2015, 10:1309-1312.

15 Uchiyama S, Yoon BW, Wang Y, et al. NAVIGATE ESUS:Multicenter, Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Rivaroxaban vs. Aspirin for the Prevention of Recurrent Stroke and Systemic Embolism in Patients with Recent Embolic Stroke of Undetermined Source[C]. Allsc hwilerstrasse:Cerebrovascular disease, 2015:34-35.