超声波促进的水相Biginelli反应合成二氢嘧啶酮衍生物*

王英，焦锐(连云港师范高等专科学校化学系，江苏连云港　222006)



超声波促进的水相Biginelli反应合成二氢嘧啶酮衍生物*

王英，焦锐
(连云港师范高等专科学校化学系，江苏连云港222006)

摘要:报道了水相中硫酸氢钠催化的乙酰乙酸酯、醛和脲(硫脲)参与的Biginelli型反应，在超声波促进下高效地合成11个3，4-二氢嘧啶酮衍生物，收率80%～93%，其结构经1H NMR和HR-MS确证。

关键词:Biginelli反应;催化;超声波;水相;二氢嘧啶酮;合成

二氢嘧啶酮具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗菌及消炎等［1］。其衍生物还是潜在的钙通道阻滞剂，α1a-肾上腺素拮抗剂和神经肽受体拮抗剂［2］。合成该类化合物的最为经典的方法是Biginelli反应［13］。到目前为止，研究已发现离子液体［4－6］、金属路易斯酸［7－10］及负载型酸性催化剂［11－18］等均可有效催化Biginelli反应合成二氢嘧啶酮衍生物，但是多数反应在催化剂制备、反应效率及环境友好性方面依然有待改进。

超声波促进的有机反应近年来被广泛研究。与传统的有机合成方法相比，超声波辐射下的反应可以在更加温和的条件下进行，同时可以显著提高产率和缩短反应时间，甚至可以使某些传统条件下难以发生的反应得以顺利进行。研究表明，超声波不仅可以促进氧化、还原、取代、加成及缩合等经典反应，对偶联反应和多组分反应同样具有较好的促进作用［19］。

本文报道了超声波促进的水相Biginelli反应高效合成二氢嘧啶酮衍生物。以乙酰乙酸酯(1a 和1e)，醛(2a～2d)和脲(或硫脲)(3a和3i)为原料，经超声波促进的Biginelli型反应合成了11个3，4-二氢嘧啶酮衍生物(4a～4k，Scheme 1)，收率80%～93%，其结构经1H NMR和HR-MS确证。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Scheme 1

X-4型显微熔点仪(温度未校正); FTNMR Bruker 250 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); TOF-MS型质谱仪。

所用试剂均分析纯。

1.2 4a～4k的合成通法

在反应瓶中依次加入1 2.2 mmol，2 2 mmol，3 2.2 mmol，NaHSO40.4 mmol，水3 mL和乙醇1 mL，搅拌下于55℃(水浴)超声反应10 h～15 h(TLC监测)。冷却，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6］纯化得4a～4k。

4a:白色固体，m.p.205℃～207℃;

1H NMR δ:1.08(t，J=7.1 Hz，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，3.98(q，J=7.1 Hz，2H，OCH2)，5.06(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.27(m，5H，ArH)，7.76(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O3［M+］260.116 1; found 260.115 8。

4b:白色固体，m.p.199℃～200℃;

1H NMR δ:1.14(t，J=7.12 Hz，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.05(q，J=7.12 Hz，2H，OCH2)，5.34(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，6.82(d，J=8.60 Hz，2H，ArH)，7.21(d，J=8.60 Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，NH)，9.25(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H18N2O4［M+］290.126 7; found 290.126 3。

4c:棕色固体，m.p.209℃～211℃;

1H NMR δ:1.10(t，J=7.04 Hz，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3)，4.04(q，2H，J=7.12 Hz，OCH2)，5.79(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，7.50(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，8.15(d，J=9.16 Hz，2H，ArH)，9.06(s，1H， NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N3O5［M+］305.101 2; found 305.101 0。

4d:白色固体，m.p.213℃～214℃;

1H NMR δ:1.11(t，J=7.14 Hz，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，3.90(q，J=7.16 Hz，2H，OCH2)，5.71(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，7.22(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，7.95(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，9.16(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N2O3Cl ［M+］294.077 1; found 294.077 0。

4e:白色固体，m.p.235℃～236℃;

1H NMR δ:2.30(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，CO2CH3)，5.45(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.14(d，J=9.05 Hz，2H，ArH)，7.52(s，1H，NH)，7.88(d，J=9.06 Hz，2H，ArH)，9.01(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H13N2O3Cl ［M+］280.061 5; found 280.0616。

4f:棕色固体，m.p.228℃～229℃;

1H NMR δ:2.21(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CO2CH3)，5.51(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.43(d，J=9.11 Hz，2H，ArH)，7.45(s，1H，NH)，8.05(d，J=9.10 Hz，2H，ArH)，9.05(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H13N3O5［M+］291.085 5; found 291.085 3。

4g:白色固体，m.p.192℃～193℃;

1H NMR δ:2.25(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，CO2CH3)，3.76(s，3H，OCH3)，5.21(d，J=2.21 Hz，1H，CH)，6.75(d，J=8.58 Hz，2H，ArH)，7.19(d，J=8.58 Hz，2H，ArH)，7.63(s，1H，NH)，9.16(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O4［M+］276.111 0; found 276.111 0。

4h:白色固体，m.p.205℃～206℃;

1H NMR δ:2.18(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，CO2CH3)，5.03(d，J=2.07 Hz，1H，CH)，7.25(m，5H，ArH)，7.65(s，1H，NH)，9.14(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H14N2O3［M+］246.100 4; found 246.100 1。

4i:黄色固体，m.p.209℃～210℃;

1H NMR δ:1.10(t，J=7.21 Hz，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，4.12(q，J=7.24 Hz，2H，OCH2)，5.15(d，J=2.05 Hz，1H，CH)，7.52(m，5H，ArH)，7.80(s，1H，NH)，9.42(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O2S［M+］276.093 2; found 276.093 0。

4j:棕色固体，m.p.201℃～202℃;

1H NMR δ:1.16(t，J=7.14 Hz，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，4.02(q，J=7.11 Hz，2H，OCH2)，5.80(d，J=2.06 Hz，1H，CH)，7.24～7.37(m，4H，ArH)，7.77(s，1H，NH)，9.34(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N3O4S［M+］321.078 3; found 321.078 2。

4k:黄色固体，m.p.149℃～150℃;

1H NMR δ:1.18(t，J=7.11 Hz，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，4.13(s，3H，OCH3)，4.15(q，J=7.10 Hz，2H，OCH2)，5.45(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.12(d，J=8.15 Hz，2H，ArH)，7.38(d，J=8.11 Hz，2H，ArH)，7.85(s，1H，NH)，9.44(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H18N2O3S［M+］306.103 8; found 306.103 1。

2　结果与讨论

2.1反应条件的优化

以1a，2a和3a的反应为模板反应，对反应条件进行优化。实验结果表明，以20 mol% NaHSO4为催化剂，在水相中于室温反应12 h，只有微量产物生成;反应温度升至55℃，反应12 h，4a收率48%;当把反应体系放入超声波环境中时，于55℃反应4 h，反应基本结束，整个反应体系自始至终呈现浑浊状。考虑到原料的溶解性对反应的影响，尝试以25%乙醇为溶剂，发现反应在1 h左右即可完成，并以90%的分离收率获得4a。将NaHSO4的用量降低至10 mol%时，反应收率明显下降。

2.2反应的普适性探讨

以20mol% NaHSO4作为催化剂，在50℃超声波条件下，进行了底物的拓展。实验发现，乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸甲酯都能很好地参与反应，对于芳香醛而言，芳环上取代基的电子效应对反应影响较小，无论强吸电子基团硝基，还是强供电子基团甲氧基，相应芳醛参与的反应均能顺利进行，以85%～93%的优良收率获得目标产物(4a～4h)。除了尿素能发生反应外，硫脲类化合物也能顺利参与反应，在最优条件下，可以82%～93%的收率获得目标产物(4i～4k)，芳香醛中芳环上所带基团的电子效应对反应收率的影响甚微。

将醛底物拓展到脂肪醛时，反应几乎不能进

行。这可能与反应中生成的亚胺中间体的稳定性有关［20］，芳香醛亚胺的稳定性要高于脂肪醛亚胺，越稳定的亚胺越利于后续反应的进行。

3　结论

报道了水相中超声波促进下乙酰乙酸酯、芳醛和(硫)脲的Biginelli反应，高效地合成了3，4-二氢嘧啶酮衍生物，产率高达93%。

该方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、绿色环保等优点。该研究结果为发展超声波条件下的高效合成方法提供了借鉴。

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·制药技术·

Synthesis of Dihydropyrimidin-2(1H)-ones by Aqueous Biginelli Reaction under Ultrasonic Irradiation

WANG Ying，JIAO Rui
(Department of Chemistry，Lianyungang Teachers College，Lianyungang 222006，China)

Abstract:Eleven 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones were efficiently synthesized by aqueous Biginelli reaction of β-ketoester，aldehyde and urea(or thiourea)catalyzed by NaHSO4under ultrasonic irradiation with the yields of 80%～93%.The structures were confirmed by1H NMR and HR-MS.

Keywords:Biginelli reaction; catalysis; ultrasonic irradiation; aqueous reaction; 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-one; synthesis

作者简介:王英(1972－)，女，汉族，江苏扬州人，硕士，主要从事有机合成方法学研究。E-mail:yingwang721110@163.com

基金项目:江苏省教育厅“青蓝工程”项目

收稿日期:2015-06-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1060 *

文献标识码:A

中图分类号:O626; O621.3

通信联系人:焦锐，副教授，Tel.0518-85608859，E-mail:jr7228@163.com