甲磺酸达比加群酯杂质的合成*

高　航，宗新杰，陈会慧，刘长鹰，王松会，李　川，徐为人(1.天津医科大学研究生院，天津　00070; 2.天津中医药大学研究生院，天津　0019; .天津药物研究院有限公司天津市新药设计与发现重点实验室，天津　0019)



甲磺酸达比加群酯杂质的合成*

高航1，3，宗新杰2，3，陈会慧3，刘长鹰3，王松会3，李川3，徐为人3
(1.天津医科大学研究生院，天津300070; 2.天津中医药大学研究生院，天津300193; 3.天津药物研究院有限公司天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)

摘要:根据甲磺酸达比加群酯工艺，合成了甲磺酸达比加群酯的7个杂质:3-【【【2-{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A)，3-【【【2-【{［4-(乙氧基)叔胺基］苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(B)，3-【【【2-【{［(4-甲脒基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(C)，3-【【【2-【【【4－{［(己氧基)羰基］氨基亚甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯盐酸盐(D)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F)，(Z)-3-【【【2-【【【4-【{［(N，N'-二己氧基)羰基］脒基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词:甲磺酸达比加群酯;杂质;合成;质量控制

甲磺酸达比加群酯，商品名为泰毕全，化学名为3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯甲磺酸盐，是由德国勃林格殷格翰公司研发的新型凝血酶抑制剂。首先于2008年4月在英国和德国上市，美国食品药品监督局(FDA)在2010年批准其用于非瓣膜性房颤患者的全身栓塞和卒中预防。2013 年3月获中国食品药品监督管理局(CFDA)注册证，现已成为中国房颤患者在预防全身性栓塞和卒中的新选择［1－3］。

文献［4－6］用{［(3-氨基-4-甲胺基)苯基］羰基}(吡啶-2-基)氨基］-丙酸乙酯(2)与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸(3)反应制得制得3-【【【2－{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(4); 4在ZnCl2催化下与盐酸-乙醇溶液(由乙酰氯和乙醇制得)反应制得3-【【【2-【{［4-(乙氧基亚胺基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(5); 5与NH3·H2O/HCl溶液反应制得3-【【【2-{［(4-脒基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(6);以K2CO3为缚酸剂，6与氯甲酸正己酯反应合成达比加群酯(1)，再与甲磺酸成盐制得终产物达比加群酯甲磺酸盐(1·MeSO3H，Scheme 1)。

根据1·MeSO3H的结构和合成工艺，推测该路线合成的产品中可能含有如下几种杂质:3-【【【2-{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A)，3-【【【2-【{［4-(乙氧基)叔胺基］苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(B)，3-【【【2-【{［(4-甲脒基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(C)，3-【【【2-【【【4－{［(己氧基)羰基］氨基亚甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯盐酸盐(D)，3-【【【2-【【【4-{［(己氧基)羰基］氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F)，(Z)-3-【【【2-【【【4-【{［(N，N'-二己氧基)羰基］脒基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)。本文根据甲磺酸达比加群酯工艺合成了A～G，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

A来源:由2和3经闭环反应后处理过程中水解脱去乙基生成，并参与后续反应。使用纯度较低的起始原料4也可能带来杂质A。合成方法:以4水解制得(Scheme 2)。

B和C来源:在亚胺酯中间体5生成6时乙醇过量引起亚氨酯分解，生成乙酸酯杂质B;以及氨水中残存甲胺生成杂质C。合成方法:以4为起始原料，生成亚胺酯中间体5后，分别用碳酸铵和甲胺水溶液制得B和C(Scheme 2)。

D来源:由4合成6时所用乙醇中残留的甲醇或起始原料4中的残存。在反应时过程中，与主结构的乙酯基发生酯交换所产生。合成方法:4在氯化锌催化下与氯化氢甲醇溶液(由乙酰氯和甲醇反应制备)反应生成相应的亚胺酯化合物，并进一步转化成脒化合物，最后酯化制得(Scheme 2)。

E和F来源:1的降解产物和水解产物，其中，前者在1制备甲磺酸盐的酸性环境下产生，后者于6制备1的碱性环境中产生。合成方法［7－8］:6与甲磺酸盐成盐后在水中50℃反应72 h得到E; 1在强碱中水解制得F(Scheme 3)。

G来源:1和过量氯甲酸正己酯反应的产物。合成方法:氯甲酸正己酯在缚酸剂DMAP的作用下与1反应制得(Scheme 4)。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

YRT-3型熔点仪(温度未校正); Bruker-AVANCE 400MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); Finnigan LCQ Advantage Max型质谱仪; Waters e2695-2998型高效液相色谱仪(PDA检测器，色谱柱Symmetry C185 μm，检测波长220 nm，流速1.0 mL·min－1)。

4(99.65%)和氯甲酸正己酯(99.25%)，上海同昌生物医药科技有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)A的合成

在反应瓶中加入4 5.0 g(10.4 mmol)及THF 80 mL，于30℃搅拌使其溶解;缓慢滴加0.16 mol·L－1氢氧化钠溶液(100 mL)，滴毕，于室温反应3 h。减压蒸除溶剂，加水50 mL，用1 mol·L－1盐酸中和至pH 5，于室温搅拌2 h，抽滤得淡黄色固体，用二氯甲烷(40 mL)与甲醇(40 mL)溶解，搅拌0.5 h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用丙酮(40 mL)重结晶得白色固体A 2.8 g，收率59.5%，纯度99.1%，m.p.155℃～156℃;1H NMR δ:2.61(t，J=7.2 Hz，3H，CH2)，3.74(s，3H，NCH3)，4.17(t，J=8.0 Hz，2H，NCH2)，4.59(d，J=5.6 Hz，2H，NHCH2)，6.82(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.12(m，1H，PyH)，7.15～7.18(m，1H，PyH)，7.24(t，J=5.2 Hz，1H，PyH)，7.39(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=8.8 Hz，3H，ArH)，7.56～7.58(m，1H，PyH)，8.36～8.38(m，1H，NH)，12.24(br s，1H，CO2H); ESI-MS m/z:455{［M + H］+}。

(2)B的合成

向反应瓶中加入无水乙醇34.3 mL，于0℃～10℃搅拌下缓慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，滴毕，反应2 h;加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加毕，加入无水氯化锌0.2 g(1.7 mmol)，加毕，于20℃～30℃反应12 h。减压蒸除溶剂，加入无水乙醇26 mL，搅拌至均匀，加入碳酸铵5.9 g(62.1 mmol)，加毕，于室温搅拌10 h，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(20 mL)和蒸馏水(20 mL)，搅拌均匀后加入1 mol·L－1盐酸(50 mL)，继续于室温搅拌4 h，抽滤，滤饼干燥得白色固体B 1.5 g，收率68.4%，纯度98.3%，m.p.202℃～203℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.45(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，2.68(t，J=7.2 Hz，3H，CH2)，3.76(s，3H，NCH3)，3.97～3.99(m，2H，CH2)，4.22(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，4.51～4.53(m，2H，CH2)，4.70(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)，5.71(s，1H，CH)，6.88～6.90(m，3H，ArH)，7.05(s，1H，PyH)，7.10(t，J=7.2 Hz，1H，NH)，7.14～7.16(m，1H，PyH)，7.35～7.36(m，1H，ArH)，7.45～7.48(m，1H，ArH)，7.51(s，1H，HCl)，7.52～7.54(m，1H，PyH)，7.61(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.86(t， J=3.2 Hz，1H，ArH)，8.36(d，J=3.2 Hz，1H，PyH)，10.33(br s，1H，NH2)，10.98(br s，1H，NH2); ESI-MS m/z:531{［M + H］+}。

(3)C的合成

在反应瓶中加入无水乙醇34.3 mL(0.6 mol)，搅拌下于0℃～10℃缓慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，滴毕，反应2 h。于室温(20℃～30 ℃)加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加入无水氯化锌0.2 g(1.7 mmol)，加毕，于20℃～30℃反应12 h。减压蒸除溶剂。加入无水乙醇26 mL，搅拌至均匀，加入40%甲胺水溶液9 mL，于室温搅拌10 h。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯20 mL和蒸馏水20 mL，搅拌至均匀，加入1 mol·L－1盐酸15 mL，于室温反应4 h。抽滤，滤饼干燥得白色固体C 1.6 g，收率70.5%，纯度98.0%，m.p.204.5℃～205.5℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，2.66(t，J=7.2 Hz，2H，CH2)，2.93(d，J=7.2 Hz，3H，CH3)，3.75(s，3H，NCH3)，3.96(dd，J=8.6 Hz，7.2 Hz，2H，NCH2)，4.21(t，J=7.2 Hz，2H，OCH2)，4.63(d，J=8.4 Hz，2H，NCH2)，6.87(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.87～6.89(m，1H，ArH)，7.09～7.15(m，1H，PyH)，7.14～7.16(m，1H，PyH)，7.35～7.37(m，1H，ArH)，7.45～7.47(m，1H，ArH)，7.51(s，1H，HCl)，7.52～7.54(m，1H，PyH)，7.61(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.36(d，J=3.2 Hz，1H，PyH)，8.48(br s，1H，PyH)，9.00(br s，1H，NH)，9.30(br s，1H，NH); ESIMS m/z:514{［M + H］+}。

(4)D的合成

在反应瓶中加入无水甲醇34.3 mL，搅拌下于0℃～10℃缓慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，加毕，反应2 h;于室温加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加入无水氯化锌0.2 g(1.7 mmol)，加毕，继续于20℃～30℃反应搅拌12 h。减压蒸除溶剂，加入无水甲醇26 mL，搅拌至均匀，加入氨水9 mL，于室温反应10 h。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯20 mL和蒸馏水20 mL，搅拌至均匀，用1 mol·L－1盐酸调至pH 5，反应8 h。抽滤，滤饼干燥得白色固体1.5 g。加至THF(30 mL)和去离子水(6 mL)混合溶剂中，加入碳酸钾2.4 g(1.8 mmol)，搅拌15 min，于室温缓慢滴加氯甲酸正己酯0.6 g(3.6 mmol)，滴毕，反应1 h。加入水24mL，搅拌至均匀，减压蒸除THF，加入乙酸乙酯(15 mL)，于室温反应24 h。抽滤，滤饼干燥白色固体，加入乙酸乙酯30 mL，搅拌2 h，抽滤，滤饼干燥得白色固体D 1.0 g，收率39.5%，纯度98.0%，m.p.111℃～112℃;1H NMR δ:0.86(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.09(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.27～1.38(m，8H，CH2)，2.67(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93～3.99(m，2H，CH2O)，4.21(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.58(d，2H，J=5.5 Hz，CH2N)，6.75(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.87(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.93(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.38(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.78(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2); ESI-MS m/z:614{［M +H］+}。

(5)E的合成

向反应瓶中加入1·MeSO3H 2.0 g(2.8 mmol)，去离子水(15 mL)，60℃加热搅拌72 h，冷却至室温，抽滤得白色固体。将所得固体烘干后经层析柱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=30/1)，得白色固体1.1 g，收率61.3%，纯度99.5%，m.p.110℃～111℃;1H NMR δ:0.85(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.27～1.38(m，8H，CH2)，2.67(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93～3.99(m，4H，CH2O)，4.21(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.58(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.75(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.9(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH); ESI-MS m/z:629{［M +H］+}。

(6)F的合成

将1 10 g(15.9 mmol)溶于四氢呋喃(320 mL)中，搅拌下滴加0.14 mol·L－1氢氧化钠溶液(400 mL)，常温搅拌4 h，减压浓缩反应液，加入蒸馏水(200 mL)，搅拌下用1 mol·L－1HCl溶液调溶液pH 6，搅拌1 h后抽滤，得白色固体。将白色固体溶于二氯甲烷(140 mL)和甲醇(140 mL)的混合溶剂中，抽滤去除不溶物得澄清滤液，将滤液减压蒸除溶剂并后加入丙酮(200 mL)结晶，抽滤得淡黄色固体8.6 g，收率90.0%，纯度99.4%，m.p.189℃～190℃;1H NMR δ:0.84(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.28～1.38(m，8H，CH2)，2.65(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93(t，J=7.2 Hz，2H，CH2O)，4.19(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.57(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.74(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.91(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2)，12.35(br s，1H，CO2H); ESI-MS m/z:600{［M + H］+}。

(7)G的合成

向反应瓶中加入1 5.0 g(8.0 mmol)和二氯甲烷(100 mL)，搅拌至固体溶解后加入DMAP 2.0 g(16.3 mmol)，搅拌10 min，滴加氯甲酸正己酯2 g(12.2 mmol)，滴毕，于40℃反应5 h。加入0.2 mol·L－1HCl溶液(30 mL)，分液，有机相用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，减压浓缩得红色油状物，用甲基叔丁基醚(30 mL)重结晶得黄色固体2.8 g，收率39.7%，纯度98.2%，m.p.102.1℃～102.4℃;1H NMR δ:0.82～0.87(m，6H，CH3)，1.09(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.24～1.32(m，12H，CH2)，1.51～1.58(m，4H，CH2)，2.65(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，NCH3)，3.93～3.99(m，4H，CH2O)，4.19(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.57(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.74(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.91(t，J=14.5 Hz，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2); ESI-MS m/z:756{［M + H］+}。

2　结果与讨论

探讨了甲磺酸达比加群酯7种杂质产生的原因，并以市售4为主要原料，经水解、脒化及酰化等反应合成了上述杂质。其中杂质D采用自制HCl-MeOH溶液制备，避免文献［8］中采用向甲醇中通入HCl及NH3气体的繁杂操作，经济环保;杂质E和F改进了后处理及纯化方式，使得纯度进一步提高;杂质A，B，C和G为首次报道并成功合成。所有杂质纯度均在98%以上，可作为质量研究的对照品使用，为甲磺酸达比加群酯生产工艺和储存条件的改进提供了重要依据。

参考文献

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thrombin inhibitor，dabigatran，in hunman［J］.Drug

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［8］顾红蕾，吴泰志，金林勇，等.达比加群酯有关物质的合成［J］.中国医药工业杂志，2015，46(4):

·综合评述·

Synthesis of the Impurities of Dabigatran Etexilate Mesylate

GAO Hang1，3，ZONG Xin-jie2，3，CHEN Hui-hui3，
LIU Chang-ying3，WANG Song-hui3，LI Chuan3，XU Wei-ren3
(1.Graduate school，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China; 2.Graduate school，
Tianjin University of Chinese Traditional Medicine，Tianjin 300193，China; 3.Tianjin Key Laboratory of Molecular
Design and Drug Discovery，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.，Ltd，Tianjin 300193，China)

Abstract:According to the synthetic route of dabigatran exetilate mesylate，seven kinds of impurities were synthesized:3-【【【2-{［(4-cyanophenyl)amino］methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propionic acid(A)，ethyl 3-【【【2-【{［4-(ethoxy)tertiary amine］phenyl} amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl］carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(B)，ethyl 3-【【【2-【{［(4-N'-methylcarbamimidoyl)phenyl］amino} methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(C)，methyl 3-【【【2-【【【4-{［(hexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate hydrochlorid(D)，ethyl 3-【【【2-【【【4-【{［(hexyloxy)carbonyl］amino} carbonyl】phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(E)，3-【【【2-【【【4-{［(hexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】

methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】-carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoic acid(F)，ethyl(Z)-3-【【【2-【【【4-{［(N，N'-bishexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(G).The structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords:dabigatran etexilate mesylate; impurity; synthesis; quality control

作者简介:高航(1990－)，男，汉族，河北石家庄人，硕士研究生，主要从事药物合成研发。Tel.022-23006905，E-mail:albertgh@ sina.com

收稿日期:2015-06-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1068 *

文献标识码:A

中图分类号:O621.3; R914.5

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