5-取代-2，3-二氢-1H-［1，4］二氮艹卓类化合物的合成*

陈启凡，张慧东，武晓燕，2，刘　飞(.辽东学院化学工程学院，辽宁丹东　8003; 2.东北师范大学化学系，吉林长春　0004)



5-取代-2，3-二氢-1H-［1，4］二氮艹卓类化合物的合成*

陈启凡1，张慧东1，武晓燕1，2，刘飞1
(1.辽东学院化学工程学院，辽宁丹东118003; 2.东北师范大学化学系，吉林长春110004)

摘要:以乙醇为溶剂，烯胺酮(1)和乙二胺(2)经Michael亲核加成反应合成了7个5-取代-2，3-二氢-1H-［1，4］二氮艹卓类化合物(3a～3g)，其中3a～3d为新化合物，其结构经1H NMR，IR和元素分析表征。在最佳反应条件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反应8 h～10 h，无水乙醇为重结晶溶剂］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

关键词:烯胺酮; Michael亲核加成反应;二氮艹卓;合成

杂环化合物是医药、农药、染料和精细化工品的重要中间体。其中，含氮的杂环化合物具有潜在的生物活性。二氮杂艹卓化合物具有二氮杂七元环结构，显示出重要的药理学活性，自19世纪被发现以来，引起科学家的极大关注［1－4］。已报道的二氮杂艹卓化合物主要有咪唑并二氮杂艹卓、苯并二氮杂艹卓、嘧啶并二氮杂艹卓、吡唑并二氮杂艹卓、噻吩并二氮杂艹卓等等［5－7］。其中，苯并二氮杂艹卓类化合物具有极其广泛的药理活性，是最先被确定为特权结构的一类化合物。此类化合物具有极高的研究价值和广阔的应用前景，是临床上应用较多的安眠药，但在临床长期应用中，也渐显露出制约其在使用上的征象［8］。为了减少不良反应，人们开发了一类新的催眠药，如非苯二氮艹卓类化合物，由于起效快，药效强，副作用小，应用越来越广泛，取得了可喜的疗效［9］。

为目前为止，合成非苯二氮艹卓类单环化合物的文献方法较少，仅见Hassanien等［10］以烯胺酮为原料合成了1，2，3-三氢-［1，4］二氮艹卓化合物。本文在文献［10］方法的基础上，根据Michael亲核加成反应原理［11］，以烯胺酮(1a～1g)和乙二胺(2)为原料，经Michael亲核加成反应，合成了7 个5-取代-2，3-二氢-1H-［1，4］二氮艹卓类化合物(3a～3g)，其中3a～3d为新化合物，其结构经1H NMR，IR和元素分析表征。并考察了原料配比，反应体系的酸碱性及重结晶溶剂对反应的影响。在最佳反应条件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反应8 h～10 h，无水乙醇为重结晶溶剂］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度未校正); Avance Π 400 HMz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); Spectrum 100型红外光谱仪(KBr压片); Perkin Elmer 2400型元素分析仪。

所用试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司;其中2使用前经蒸馏除水处理。

1.2 3a～3g的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入3-(N，N-二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(1a)5.46 g(30 mmol)和无水乙醇10 mL，搅拌使其溶解;缓慢将2 2.1 mL(36 mmol)的无水乙醇(5 mL)溶液滴入反应液底部，滴毕，回流反应约2 h时出现白色沉淀，再反应8 h(TLC检测)。冷却至室温，静置，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤2～3次，真空干燥(60℃/80 kPa)，用无水乙醇重结晶得3a。

用类似的方法合成3b～3g。

5-(2-噻吩基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3a):淡黄色固体，收率73%，m.p.194.6℃～194.8℃;1H NMR δ:3.41(t，J=3.5 Hz，4H，2，3-H)，5.60(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.81(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=4.5 Hz，1H，Thi-H)，7.48(d，J=5.0 Hz，1H，Thi-H)，7.54(d，J=3.5 Hz，1H，Thi-H)，10.04(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 088，1 645，1 559，1 510，1 273，1 220，852，774 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2S:C 60.64，H 5.65，N 15.72; found C 60.61，H 5.60，N 15.74。

5-(2-呋喃基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3b):褐色色固体，收率70.0%，m.p.189.2℃～191.0℃;1H NMR δ:3.42(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.63(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.47(t，J=1.5 Hz，1H，Fur-H)，6.84(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.00(d，J=3.5 Hz，1H，Fur-H)，7.49(br，1H，Fur-H)，10.09(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 256，3 078，1 655，1 529，1 510，1 206，839，790，701 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2O:C 66.65，H 6.21，N 17.27; found C 66.62，H 6.19，N 17.30。

5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3c):淡黄色固体，收率74%，m.p.176.2℃～176.9℃;1H NMR δ:3.44(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.67(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.87(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.86(q，J=6.0 Hz，2H，ArH)，10.32(t，J=5.5 Hz，1H，NH); IR ν:3 246，3 078，2 932，1 633，1 554，1 509，1 271，1 219，1 154，850，786 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2F:C 77.16，H 6.48，N 16.36; found C 77.13，H 6.45，N 16.40。

5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3d):白色固体，收率71%，m.p.217.8℃～218.4℃;1H NMR δ:3.46(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.58(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.89(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.38(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.79(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，10.36(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 257，3 041，2 925，1 630，1 578，1 547，1 273，1 213，1 056，864 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2Cl:C 70.40，H 5.91，N 14.93; found C 70.38，H 5.88，N 14.95。

5-苯基-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3e)，5-(对甲苯基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3f)和5-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H［1，4］二氮艹卓(3g)为已知化合物，其表征数据与文献［10］值吻合。

2　结果与讨论

为提高产物的收率，考察了诸因素对反应的影响，寻找最佳反应条件。

2.1反应体系的酸碱性

1 30 mmol，其余反应条件同1.2，考察酸(冰醋酸、盐酸)性反应体系和中性反应体系对产物收率的影响。实验结果表明:在适量冰醋酸中反应数小时，未见溶液中有晶体析出，用TLC检测仍有原料点。将反应液于70℃真空旋转蒸发后得到油状液体，后采取其他办法仍未能得到固体产物。可能是因为在酸性条件下，生成的产物与冰醋酸发生结合形成了阳离子，后处理过程较为复杂，难以分离。而在适量盐酸中反应数小时，也未见有产物生成。盐酸酸性过强，使反应无法进行;极大的可能是由于生成的单杂环二氮艹卓七元环环张力大，具有不稳定性，在强酸刺激下发生了开环，致使无法得到相应的产物。

在中性条件下，反应中有固体析出，TLC监测原料点逐渐变淡至消失，经抽滤、重结晶等简单后处理即可得到相应的目标产物。由此可见，在冰醋酸或盐酸等酸性条件下均不能高效地得到目标产物，而在中性条件却能够较好的得到目标产物。各反应物在中性反应体系下的实验结果见表1。

表1　中性条件下3a～3g的收率*Table 1　Yields of 3a～3g under neutral condition

2.2原料比r［r=n(2)∶n(1)］

1 30 mmol，其余反应条件同1.2，考察r对产物收率的影响，结果见图1。从图1可见，r对产物收率的影响呈规律性变化;随着r的增大，产物收率也明显增加;当r在1.2～1.4时，产物收率可达到各自相应的最高值。r继续增大，产物收率会随之下降。可能的原因是增加2的量后，2无法全部溶解于乙醇溶液中，并且2呈碱性，增加其用量使反应体系呈碱性，不利于反应进行，致使产物的收率下降。r在1.4时，2的投入量较1.2多，且2的沸点较高，若采用旋蒸法除尽2，温度须达180℃，而目标产物为不稳定的二氮七元杂环，在此高温下极可能开环。再者，2很容易与空气中的CO2反应生成不溶性盐混于目标产物中，2过量太多会增加后处理的难度，影响目标产物的收率。为此，最佳的r=1.2。

图1　r对产物收率的影响*Figure 1　Effect of r on yield of products*1 30 mmol，其余反应条件同1.2

2.3重结晶溶剂

以3a为例，对重结晶溶剂进行考察，结果见表2。由表2可以看出，3a在三氯甲烷、乙醇中加热均可溶解，分别进行重结晶后发现，三氯甲烷对3a的溶解度较大，不利于产物的析出，而在乙醇溶剂中加热有较好的溶解度，常温下大量析出，可得到较高纯度的3a。故本文选择乙醇为溶剂重结晶溶剂。

表2　3a的溶解性Table 2　Solubleness of 3a in different solvents

综上所述，合成3的最佳反应条件为:1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反应8 h～10 h，无水乙醇为重结晶溶剂。

参考文献

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通信联系人:刘飞，教授，Tel.0415-3789989，E-mail:berylliu8090@ sina.com

Synthesis of 5-Substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine Compounds

CHEN Qi-fan1，ZHANG Hui-dong1，WU Xiao-yan1，2，LIU Fei1
(1.School of Chemical Engineering，Eastern Liaoning University，Dandong 118003，China; 2.College of Chemistry，Northeast Normal University，Changchun 110004，China)

Abstract:Seven 5-substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine compounds(3a～3g，3a～3d were novel compounds)were synthesized by Michael nucleophilic addition reaction of enaminone(1)with ethylene diamine(2)in ethanol.The structures were characterized by1H NMR，IR and elemental analysis.The yields of 3a～3g were 70.0%～74.2% under the optimum reaction conditions［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，reflux 8 h～10 h，absolute alcohol as recrystallization solvent］.

Keywords:enaminone; Michael nucleophilic addition reaction;［1，4］diazepine; synthesis

作者简介:陈启凡(1964－)，女，汉族，辽宁铁岭人，博士，主要从事有机合成的研究。Tel.0415-3789960，E-mail:qifan_c405@163.com

基金项目:辽宁省科技厅自然科学基金优秀人才培育项目(2014020172);辽宁省教育厅科学研究项目(L2013501)

收稿日期:2015-08-31

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1171 *

文献标识码:A

中图分类号:O626.5