基于磁共振动脉自旋标记技术指导的急性缺血性卒中静脉溶栓研究

许东，赵海燕，马东明，齐明山，王文虎，王巍，何文亭，姚翠萍，哈若水，吕金捍

目前，静脉溶栓是急性缺血性卒中经循证医学证明的最有效的治疗方法，但静脉溶栓治疗面临狭窄的时间窗和颅内出血并发症的问题，因此，急性缺血性卒中患者的静脉溶栓率较低。近年来，多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的应用推动了重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的应用，扩大了溶栓治疗时间窗[1]。MRI灌注加权像（perfusionweighted imaging，PWI）需要注射对比剂，这一环节在一定程度上延长了检查时间、增加了患者经济负担。近年来，MRI动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL）在判断脑组织急性缺血灶的大小和程度方面得到了应用。本研究对比在ASL和PWI技术指导下的急性缺血性卒中静脉rt-PA溶栓的效果和时间，旨在探索更快速有效的指导急性缺血性卒中静脉溶栓的成像方式。

1 对象与方法

1.1 研究对象 ASL组：连续选择宁夏回族自治区人民医院脑血管疾病中心2013年4月-2014年12月期间，经MRI常规序列和ASL检查并给予rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。PWI组：同期采用PWI和弥散加权像（diffusionweighted imaging，DWI）不匹配技术指导静脉rt-PA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。

1.2 入选标准 ①年龄18～80岁；②临床症状符合缺血性卒中诊断[2]；③发病时间至就诊时间在3 h以上，但在4.5 h（前循环）和12 h（后循环）以内；④觉醒型缺血性卒中经ASL及多模式MRI评估适合溶栓者；⑤首次卒中或既往缺血性卒中未遗留明显后遗症[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤1分]；⑥入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分4～22分；⑦患者家属签署知情同意书。

ASL组需要另外符合以下入组条件：①ASL异常灌注区最大直径＞2 cm；②DWI异常范围小于大脑中动脉供血范围的1/3；③ASL/DWI不匹配区≥20%；④液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）序列未出现责任病灶。PWI组需要另外符合以下入组条件：①DWI异常范围小于大脑中动脉供血范围的1/3；②PWI/DWI不匹配区≥20%；③FLAIR序列未出现责任病灶。

1.3 排除标准 ①患者有大面积梗死早期征象；②生命体征不稳定；③MRI检查的禁忌证；④卒中症状在溶栓前迅速好转；⑤发病初有癫痫发作；⑥难以控制的高血压（血压＞180/105 mmHg）和高血糖（血糖＞22.2 mmol/L）；⑦有严重肝、肾功能障碍的患者；⑧实验室检查提示血小板和凝血功能异常的患者；⑨脑出血病史或临床有出血倾向的患者。

1.4 溶栓治疗方法 静脉给予rt-PA（勃林格殷格翰公司）0.9 mg/kg，将总剂量的10%静脉推注，持续时间1 min；再将剩余的90%加入液体，以输液泵静脉滴注，持续1 h。溶栓后24 h复查MRI评价血管再通及脑灌注情况，口服阿司匹林100 mg/d。

1.5 临床疗效观察指标 记录两组患者的一般资料如年龄、性别等，记录患者的入院NIHSS评分，既往病史（包括高血压[3]、糖尿病[4]、冠状动脉粥样硬化性心脏病[5]、高脂血症[6]、高同型半胱氨酸血症）及饮酒（平均每天摄入酒精24 g以上）、吸烟史（每天至少吸1支烟，并持续1年以上）。记录两组患者的发病至入院时间、影像学检查至溶栓时间（image to needle time，INT）。记录两组溶栓后的不良反应：根据患者溶栓治疗后至出院前的复查计算机断层扫描（computed tomography，CT）结果记录出血转化（hemorrhagic transformation，HT）率，出血转化分为无占位效应的出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和有占位效应的脑血肿形成（parenchymal hematoma，PH）[7]。记录患者发病90 d的NIHSS评分；90 d预后良好率（mRS评分0～1分）[8]。临床评估医师均经过NIHSS评分和mRS评分培训。发病90 d的资料由门诊随访获得。

1.6 统计学分析 所有检测数据均采用SPSS 16.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布，以表示，两组间比较采用独立样本的t检验；不符合正态分布的用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 ASL组共纳入23例患者，其中男17例，女6例，年龄39～76岁，平均（61±11）岁。发病到入院时间2.5～8.5 h，其中2例觉醒型缺血性卒中患者不能确定发病时间。溶栓前NIHSS评分4～20分。PWI组共纳入25例患者，其中男16例，女9例，年龄23～78岁，平均（62±13）岁。发病到入院时间2.0～9.5 h，溶栓前NIHSS评分4～20分。两组基线资料及入院时NIHSS评分无显著差异（表1）。

2.2 溶栓治疗后血管再通情况 ASL组溶栓24 h后复查CTA或MRA显示：血管再通15例（图1～2）；未开通8例；血管再通率65.2%。PWI组25例患者：血管再通14例；未开通11例；血管再通率56%。两组开通率无显著性差异（P=0.721）。

2.3 神经功能恢复及影像至溶栓时间比较 两者90 d随访时NIHSS评分和预后良好（mRS 1～2分）率无显著差异，ASL组平均INT显著短于PWI组（表2）。

2.4 不良事件 ASL组中5例（21.7%）发生出血转化，无死亡病例。PWI组中5例（20.0%）发生了出血转化，无死亡病例。两组出血转化率无显著差异（P=0.581）。

3 讨论

表1 两组患者基线资料的比较

表2 两组患者INT、溶栓后90 d NIHSS、mRS的比较

rt-PA静脉溶栓是急性缺血性卒中最有效的治疗方法。目前，国内外公认缺血性卒中发病4.5 h内的患者经严格筛选后使用rt-PA（0.9 mg/kg）静脉溶栓治疗能使患者获益。狭窄的时间窗大大限制了静脉溶栓率，我国急性缺血性卒中静脉溶栓率不足2%，临床溶栓工作迫切要求扩展溶栓治疗时间窗。由于不同患者的血管基础病变、侧支循环、血流储备及缺血耐受性不同，在相同的时间窗内，其缺血半暗带不尽相同，因此单纯依靠时间窗和CT检查无法准确判断患者缺血部位的病理生理状况，这就需要更先进的评价方法来指导个体化溶栓。多项临床试验分析表明：经过多模式MRI评估，rt-PA有效治疗时间窗可适当延长[8-9]。目前以PWI与DWI不匹配作为指导参数来进行发病3 h后仍适合溶栓的患者选择是比较通用的方法[9]，但PWI检查需要静脉内注射对比剂，药品的准备及注射前的各项准备工作可导致检查时间的延长和患者费用的增长。因此，需要探索更科学、便捷、经济的评估方法来缩短溶栓前的评估时间。

动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL），是以磁标记的动脉血作为内源性对比剂。它将水分子作为自由弥散的内在示踪剂，首先在成像平面上游使血液的自旋状态发生反转标记，待标记血进入组织，与组织发生交换后成像，将标记前后采集的图像进行减影，从而获得组织灌注参数图[10]。近年来，ASL被广泛运用于脑灌注情况的评价。目前，国内尚未见将此项技术运用于急性缺血性卒中静脉溶栓前评估的报道，国外研究也较少。与传统注射对比剂的磁共振灌注成像方法相比，ASL以动脉血内自由弥散的水质子为内源性示踪剂，不需注射外源性对比剂，可降低成本，并且可以在很短时间内评价患者脑组织缺血情况[11-13]。本研究通过将ASL结果与DWI结果进行对比观察，挑选出存在缺血半暗带且出血转化风险较低的患者进行静脉溶栓治疗。

图1 ASL指导溶栓一例溶栓前影像

图2 ASL指导溶栓一例溶栓前后影像对比

本研究中ASL组与PWI组溶栓患者基线特征无显著差异。但ASL组INT显著低于PWI组，说明ASL指导静脉溶栓缩短了评估时间，在一定程度上争取了救治时间。在随访溶栓后90 d时NIHSS评分和mRS评分，两组无显著差异，说明ASL组在神经功能改善及预后方面效果与PWI组相同。在本研究ASL组中2例觉醒型缺血性卒中患者虽然无法确定具体发病时间，但经过严格评价后实施静脉溶栓治疗未发生出血转化，说明本方法对觉醒型缺血性卒中患者的溶栓治疗也有重要指导意义，也进一步说明了ASL指导急性缺血性卒中静脉溶栓的安全性。本研究认为，在基于ASL指导的静脉溶栓中，INT时间的缩短主要归功于检查时间的缩短和取药、准备高压注射器等环节的减少。ASL具有敏感、无须注射对比剂、安全易行、成本低，可重复性高、完全非侵入性、可以得到定量灌注值等优点[14]。因此，联合应用ASL、MRI、DWI为急性缺血性卒中静脉溶栓治疗提供了一种安全、高效、经济的评估手段，值得进一步深入研究。

本研究因限于目前医院执行的急诊溶栓快速反应流程，未能完全记录溶栓过程中的每个时间点，因此没有对影像开始至结束时间进行记录，在以后的研究中会进一步完善流程，对ASL检查较传统PWI检查的时间优势进行更进一步的研究。另外，本研究例数较少，下一步将考虑更大规模、多中心的研究以进一步探讨ASL技术在急性缺血性卒中溶栓中的价值。

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