中危急性肺栓塞治疗的研究进展

赵建勇 宋翠 郑刚

中危急性肺栓塞治疗的研究进展

赵建勇 宋翠 郑刚

中危肺栓塞；危险分层；治疗方案；研究进展

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支，导致肺循环和呼吸功能障碍的疾病，血栓主要来源于深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。急性PTE的自然病程主要取决于能否得到及时诊断并进行有效治疗，血流动力学受影响程度、心肺储备能力、血栓负荷、血栓形成的时间、机体的纤溶活性都影响PTE的自然病程发展。经过尽早诊断和积极规范的治疗，PTE的血栓栓塞可以完全再通，因此可以认为急性PTE是可以治愈的疾病。临床上急性肺动脉栓塞主要表现为右心功能障碍和血流动力学的不稳定，有着很高的病死率，发病率仅次于冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑血管病[1]。但患者症状常不典型，缺乏特异性，发生部位可以单一也可以是多个部位，临床上误诊及漏诊率极高。其目前主要分为低危、中危和高危3层。中危急性肺动脉栓塞患者的严重程度介于高危与低危之间。抗凝是基础的治疗手段，对于部分中、高危患者，在抗凝过程中，如果病情进一步加重，可考虑溶栓治疗。而对于中危患者的早期危险分层、选择治疗方案还存在着很大的争议[2]。那么，如何对中危患者进行最合理的危险分层，如何选择最佳治疗方案，如何使患者得到更有效的治疗和更大的临床获益？本文根据国内外最新的相关研究对中危急性肺动脉栓塞危险分层及治疗方案的合理选择作一综述。

1 危险分层的最新进展

2000年ESC（欧洲心脏病学会）发表了第1版关于急性血栓性肺动脉栓塞指南，并首次根据血流动力学状态将肺动脉栓塞分为大面积、次大面积及非大面积。但由于容易误导临床医师依据肺内血栓的体积、负荷或分布情况来判断病情的危重程度，2008年ESC依据急性血栓性肺动脉栓塞相关早期死亡风险（即住院或30天死病率）重新进行了危险分层，并将急性血栓性肺动脉栓塞患者分为高危、中危和低危。而随着研究的不断深入，为了进一步细化不同层次肺动脉栓塞的治疗策略，2014年ESC指南在前期研究的基础上，进一步强化了危险分层的概念，同时纳入包括患者的血流动力学（休克或低血压）、简化肺动脉栓塞严重指数（sPEST）评分以及右心室心肌损伤（心功能不全和生物学标记物）在内的3项指标，将急性血栓性肺动脉栓塞分为高危、中危和低危3层。与严重性的临床分层一致，存在休克或持续低血压的情况则患者早期死亡风险为高危。以临床预后评分PESI或简化版PESI对患者进行评估，PESI评分Ⅲ～V级（中至极高30天死亡风险）或简化版PESI评分≥1分（30天高死亡风险）均分层为中危。以上条件均不成立的患者风险评估分层为低危。同时也明确对中危患者进行进一步分层，根据右心功能和心肌损伤标记物，将中危患者分为中高危（右心功能不全和生物标记物同时阳性）和中低危（右心功能不全和生物标记物两者之一阳性或均为阴性）。最新的中危肺动脉栓塞溶栓治疗（PEITHO）研究应用了该危险分层模型，同时也发现，年龄≤75岁的患者，溶栓优于抗凝；年龄＞75岁的患者，溶栓并不优于抗凝，所以，年龄也是一个很重要的危险因素。Kowalski等[3]的研究证实，高密度脂蛋白及胆固醇浓度可增加肺动脉栓塞发病率。另外，国外有报道患者的性别、体重等因素也有可能对治疗效果造成一定影响。中危PTE患者如果根据病情的严重程度、体重、年龄及性别等进行分层分析，也许能寻找到溶栓治疗后获益大的患者，从而阐明中危PTE患者溶栓治疗的最佳适应证。而最近在Chest杂志上发表的一篇研究也指出，目前的危险分层方法不一定是最准确的，危险分层同时还需要甄选患者，并根据患者病情的不断变化进行动态评估[4]。目前计算机断层扫描肺动脉（CTPA）已经成为非侵入性的黄金标准的诊断方法。此外，CTPA还可以提供额外的信息，比如评估右心室的压力[5]。Doyen等[6]通过经食管超声检查发现，59.1%的中危肺动脉栓塞患者伴有卵圆孔未闭，而大的卵圆孔未闭患者的脑卒中及溶栓后脑出血风险也明显增加。所以，对危险分层的进一步细化，有助于更好地调整治疗策略，同时让合适的患者得到更有利的治疗，对于危险分层应考虑的因素以及各自所占的比例还须进一步研究。

2 治疗策略进展

对于中危肺动脉栓塞患者的治疗策略是溶栓治疗还是抗凝治疗，一直存在争议。在早期没有更好的危险分层时，临床上主要依据临床症状、肺动脉内血栓负荷以及血流动力学状态来评估患者是否适合溶栓治疗。部分研究认为，中危患者血流动力学稳定，溶栓治疗对血流动力学的改善有限但风险较高，同抗凝治疗相比疗效相当，并没有降低肺动脉栓塞患者远期的住院病死率，而且肺脏的供血复杂，肺动脉栓塞时支气管动脉可以进行代偿灌注，没有必要进行溶栓治疗[7-9]。而也有部分研究发现，单纯抗凝并不能改善右心功能，有可能因为病情恶化导致治疗升级，甚至部分患者错过了最佳的溶栓时间窗，如果积极、合理地给予中危急性血栓性肺动脉栓塞患者溶栓治疗，还有望降低慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生率。因此，在治疗疗效方面也存在着很大的争议，其主要集中在近期心功能的改善和远期病死率的差异、近期大出血的风险及远期复发性肺动脉栓塞和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的形成[10]。基于系列的临床研究和专家意见，不同的指南针对中危PTE都提出了相应的治疗建议。在所有的指南中，对高危PTE（即血流动力学不稳定）的患者均支持溶栓治疗。2008年的ESC指南中提出，对非高危PTE患者不支持常规溶栓治疗，而对具有选择性的中危PTE患者，通过对其具体情况进行详细评估（尤其是出血风险）后，可以给予溶栓治疗。2011年AHA（美国心脏协会）指南指出，如果中危PTE伴有临床不良预后表现，即新发的血流动力学不稳定、呼吸困难、严重右心功能不全或是大面积心肌损害合并低出血风险的患者应给予溶栓治疗；但如果是低危PTE患者或是中危PTE患者伴有轻度右心功能不全，或没有出现临床症状较前加重的患者则不推荐溶栓治疗。同样，在2012年美国胸科医师学院（ACCP）第9版血栓预防与抗栓治疗的指南指出，对血流动力学稳定的大多数患者，不推荐溶栓治疗。但部分低危PTE患者，若存在临床进一步恶化的可能，且出血风险较低或抗凝治疗后仍有可能进展为低血压时，则推荐进行溶栓治疗[11]。

3 溶栓治疗新进展

最近也有多个研究表明，通过超声辅助导管引导下介入治疗（包括低剂量溶栓治疗）与常规治疗比较，不仅疗效相当，而且可以显著降低大出血发生的风险及相关并发症[12]。一项针对急性肺动脉主干及分支血栓栓塞的2期临床研究发现，在超声引导下导管介入给予rt-PA10～20 mg溶栓联合普通肝素抗凝治疗与单用普通肝素抗凝治疗比较，24小时后右心功能得到显著改善，同时并没有提高大出血的风险[13]。Kuo等[14]对28例高危及73例中危肺动脉栓塞患者在导管引导下给予导管碎栓术、血栓切除术及低剂量 rt-PA［（28.0±11.0）mg］或尿激酶溶栓的综合治疗，结果显示，85%的高危及97%的中危肺动脉栓塞患者治疗后临床效果显著，平均肺动脉压力及右心负荷明显降低，而且没有发生大出血及脑出血。Engelhardt等[15]的研究也发现，超声引导下导管内溶栓治疗与单纯肝素抗凝治疗比较，24小时内对右心功能的改善效果更佳，而且CT肺动脉血管造影显示，2天后肺大血管的血栓负荷显著降低，两组均无大出血及肺动脉栓塞复发。但超声辅助下导管内介入溶栓治疗应具备必要的基础设施、专用器械及具有丰富介入经验的专家，因此，该项技术的发展和推广受到了一定的限制。最近Latacz等[16]通过导管介入血管内血栓切除术治疗中危急性肺动脉栓塞效果显著，但仍需临床大样本病例验证。

4 结语

急性肺动脉栓塞的治疗进展较快，对中危肺动脉栓塞患者的诊断和治疗最值得探究。最近，很多专家提出对中危肺动脉栓塞患者实行个体化治疗，这需要在严格危险分层的基础上，进一步综合疾病本身、出血风险及考虑各项因素决定是进行溶栓还是抗凝治疗。对于中、高危患者可以尽早开始实行低剂量或者超低耐受剂量溶栓治疗，再序贯以抗凝治疗，而不是等血流动力学不稳定后，再给予补救灌注治疗而错过最佳的治疗时机，可以让患者临床获益更多。另外，溶栓治疗最严重的并发症为颅内出血。随着多种新型抗凝药物及靶向溶栓药物的不断开发，其最低耐受剂量以及如何更好地避免和降低大出血的风险，值得我们继续探索。相信随着研究的不断深入，中危急性肺动脉栓塞患者也可以得到更有效的治疗和更大的临床获益。但如何评价中危PTE患者预后，以及如何对中危患者进行分层，则需要大样本随机对照研究及相应辅助检查研究水平的提高。加强危险分层，采取个体化治疗，怎样在中危患者中找到危险人群是治疗成败的关键。

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Research development of the treat of intermediate risky pulmonary thromboembolism

Intermediate risky pulmonary thromboembolism；Risk stratification；Therapeutic schedule；Research development

300250 天津市，天津中医药大学第二附属医院ICU（赵建勇）；天津市第三中心医院分院心内科（宋翠、郑刚）

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.005

R563.5

A

1672-5301（2016）12-1072-03

2016-06-30）