射血分数保留性心力衰竭的研究进展

平海芹（综述） 杨波（审校）

综 述

射血分数保留性心力衰竭的研究进展

平海芹（综述） 杨波（审校）

心力衰竭； 射血分数保留性； 舒张性心力衰竭

射血分数保留性心衰（HFpEF）是一种具有相对复杂临床症状的疾病，过去被称为舒张性心力衰竭。射血分数保留性心力衰竭的发病率及死亡率日渐呈上升趋势。目前有研究显示，在总心力衰竭的发病人群中，射血分数保留性心衰所占比例为50%左右，有着很高的死亡率及住院率，并严重影响着患者的生活质量。

1 定义

传统意义上，心力衰竭被认为是由各种病因引起左心室射血分数减低而导致的，这些病因包括心肌梗死、心脏瓣膜疾病、高血压、心肌炎及其他结构性心肌疾病等。但近年来人们发现，有大约50%的心力衰竭患者心脏收缩功能尚正常，但其舒张功能减低，此类心力衰竭即称为射血分数保留性心衰（HFpEF）。HFpEF是一类有心力衰竭表现，收缩功能正常或轻度受损但伴有左心室舒张功能障碍的疾病。其主要特征为不同程度的肺循环或体循环淤血引起的运动耐量减低[1,2]。其在总心力衰竭中所占比例为30%～50%，并多发于女性、老年人、高血压及糖尿病患者[3,4]。

2 病理生理学

2.1 炎症反应及氧化应激 Westermann等[5]报道，在HFpEF患者心内膜心肌组织的活检中发现心肌胶原与炎症细胞的数量呈正性相关，这可能提示心肌炎性改变对心肌细胞的重塑有直接影响。另外，在这些发现的基础上，Paylus和 Tschope[6]提出这样的假设，诸如高血压、肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）及慢性肾脏病，会引起冠状动脉内皮细胞受到炎症因子的损伤，从而产生一系列连续的心肌结构变化。而慢性炎症状态，例如糖尿病[7]、COPD[8]和慢性肾脏病[9]与HFpEF患者死亡相关。

流行病学资料显示，在HFpEF患者中，有大量患者合并高血压、糖尿病；在另外针对患者人体测量参数的调查中发现，这些患者往往腰径及腰臀比比健康人群要大[10]。这些因素的相互联系会引起患者的代谢改变，最终导致氧化应激及炎症反应。Senni等[11]的研究显示，阻塞性肺疾病、缺铁、肥胖是组织炎性状态及形成氧化应激的潜在诱发因素和共患病。发生于冠状动脉和全身微血管内皮组织的炎性反应使一氧化氮的利用率减低，造成运动量增加而相应的一氧化氮的储备不足。这种病理生理过程可以解释患者处于HFpEF疾病早期阶段时，休息时临床症状相对稳定，而处于运动状态时临床症状显著加重的特征。

2.2 心率变时性功能不全 心率变时性功能不全（CI）在HFpEF患者中非常常见，其可能是此类患者运动耐力减低的一个重要原因。CI作为HFpEF患者的病理生理学特点越来越受到人们的认可。近日，一项包括108例HFpEF患者的研究发现，肾小球滤过率、B型脑钠肽和肺动脉收缩压增高均与CI相关[12]。调整多变量后发现，肾小球滤过率减低与心率变时性功能不全独立相关，因而可得出结论，肾小球滤过率减低是造成HFpEF患者心率变时性功能不全的主要原因。肾小球滤过率减低与心率储备百分比减低、CI增加、摄氧量峰值减低相关。这项发现提示，慢性肾脏病与HFpEF患者自主神经功能障碍有关。

有前沿理论提示，HFpEF患者CI的病因在于自主神经功能障碍，包括副交感神经功能不全，如反射敏感性降低。交感神经异常兴奋也能影响肾脏功能，例如Rundqvist曾经报道过严重的射血分数减低的心衰患者肾素是增高的。

2.3 高尿酸血症 一篇包含744例HFpEF患者的研究显示，血清尿酸增高的女性患者舒张功能障碍的发生率更高，而在男性患者中并不存在这样的现象，由此说明对于HFpEF患者而言，血清尿酸浓度与女性舒张功能障碍具有重大相关性，而在男性患者中则并没有这样的现象。

Ciccoira在研究合并扩张型心肌病的心力衰竭患者时发现，血尿酸水平与心肌舒张功能指数具有重大联系，这些舒张指数包括E峰、E/A值以及DcT[13]。关于高尿酸浓度与心肌舒张功能的关联具有性别差异性的机制目前仍不十分清楚，但可存在以下几种可能性。有报道显示，高尿酸血症患者胰岛素抵抗增强或者存在代谢综合征[14]，而代谢综合征患者更易产生舒张期功能障碍，并且这种联系在女性患者表现得更为强烈，甚至只发生在女性患者身上。最近，Nagayama等[15]报道的研究显示，无论是男性或女性患者，心踝血管指数（CAVI）——动脉僵硬度的一项指标，与血清尿酸水平均有关联，但是，与男性患者相比，CAVI增高引起血尿酸降低则只发生于女性患者。另有一些研究报道，动脉僵硬度与左心室舒张功能相关。由此，血尿酸影响胰岛素抵抗或动脉僵硬度具有差异性或许可以解释血尿酸与心肌舒张功能障碍之间关联的性别差异性。除此之外，相比血尿酸水平较低的女性，那些血尿酸水平高的女性多已绝经并且年龄也相对更大。考虑到绝经后血清雌激素水平可能会逐渐减少[16]，并且雌激素水平也会影响心肌舒张功能，因此，存在这样的可能性，女性患者出现的血尿酸影响心肌舒张功能与血清雌激素水平存在一定的联系。

2.4 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRwt） 在老年患者的尸体解剖结果中发现，约25%的HFpEF患者心脏中存在小的淀粉样沉淀物[17,18]。这些沉积物主要为野生型转甲状腺素蛋白，而这些物质的出现使心脏的结构稳定性遭到破坏，并最终恶化和发展为淀粉样变性[19,20]。当野生型转甲状腺素蛋白（TTRwt）大量沉积在心脏时，其发生淀粉样变性的概率便大大增加[21-23]。已有研究显示，ATTRwt可以导致HFpEF，尽管其机制还尚不明确。

近日，一篇包含120例HFpEF患者的研究显示，约13%的患者存在ATTRwt。尽管关于野生型转甲状腺素蛋白沉积于心脏哪个部位以及其淀粉样变性损伤心肌细胞的机制尚不明确，但是，体内外的研究均已显示，TTRwt对心脏有着直接细胞毒素作用，并且在其发生淀粉样变的过程中有好几种有毒性分子作为中间产物存在[24,25]。

另外，一篇针对HFpEF患者的回顾性研究发现[26]，在共109例HFpEF患者的尸检结果中，有17%的患者心肌细胞存在野生型转甲状腺素的沉积，且其中发生淀粉样变性的比例为5%。尽管回顾性研究中有许多临床资料（如心电图、超声心动图等）缺失，但其亦显示出ATTRwt在HFpEF患者中的发生率相对较高。

3 诊断

心力衰竭以左心室射血分数为界可以分为两类（射血分数减低性心衰及射血分数保留性心衰）或者三类（射血分数减低性心衰、射血分数保留性心衰及射血分数处于临界值的心衰）。对射血分数保留性心衰而言，欧洲心脏病学会及美国心脏病学会/美国心脏协会给出的诊断标准都是左室射血分数（LVEF）>50%[27,28]；然而许多大型临床研究常常把LVEF>40%或者45%的患者纳入HFpEF范围内，所以，HFpEF的诊断在实际应用中并没有那么严格。有研究显示，以ROC曲线为基础分析，在HFpEF向射血分数轻微减低心衰（HFmrEF）转变的过程中，以LVEF等于55%为界具有较高的灵敏度及普遍性。LVEF在50%～55%的心力衰竭患者与LVEF>55%的患者临床特征并不相同。研究显示，射血分数在50%～55%的心力衰竭患者中，以心肌缺血为病因占据了更大的比例，心肌缺血也是HF－pEF转变为HFmrEF的一个重要预测因子[29-31]。事实上，射血分数在50%～55%的心力衰竭患者的左室舒张末期容积（LVEDV）及左室收缩末期容积（LVESV）也比射血分数>55%的心力衰竭患者要高，并且LVESV的增加也远大于LVEDV，因此射血分数在50%～55%的心力衰竭LVEF的降低可能与LVEAV的增加相关。这些结果都证明，LVEF>55%与LVEF≤55%的患者病理生理及左心室功能障碍的时间进展都存在着性质上的不同。近日，一篇包含100例HFpEF患者的临床研究显示，LVEF≤55%的患者未来更容易发展为HFmrEF。

因此，HFpEF的诊断标准是否可以改为LVEF>55%，仍需有大量的研究来论证。

4 治疗

现有的药物治疗方法包括用于控制水钠潴留及缓解呼吸困难及水肿症状的利尿剂，用于控制高血压的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）类药物，改善心肌缺血及控制心房颤动患者心率的β受体阻滞剂。禁用于射血分数减低性心力衰竭（HFrEF）的药物同样应禁用于HFpEF，但是异搏定及地尔硫卓除外，此两类药物不推荐用于HFrEF，但可用于HFpEF。现今还出现了几类新型药物用于控制HFpEF患者的心衰症状。

4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 早前有研究曾显示，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，ACEI、ARBs及盐皮质激素受体拮抗剂（MRAS）能够显著减低HFpEF患者的全因死亡率及心血管事件死亡率[32-35]。然而，RAAS已被证实与心室重塑密切相关，并会加速HFpEF的病理进展[36,37]。

一篇META分析显示，在对13项随机对照试验共12 532例HFpEF患者进行统计学分析后发现，使用RAAS抑制剂的干扰组与未使用RAAS抑制剂的对照组相比，全因死亡率并无显著差别，即ACEI组、ARBs组、盐皮质激素抑制剂组与对照组相比，全因死亡率并没有显著降低，并且心血管事件死亡率亦无明显差别。但是，试验组的心力衰竭住院率较对照组显著降低。另外，对于舒张功能相关的参数而言，试验组的E/e′值显著改善，但E/A值、等容舒张时间、减速时间并无显著差别，6 min步行试验也并无显著差别。

4.2 糖基化终产物阻滞剂 一项关于糖基化终产物（AGEs）的研究提示，AGEs可能在心力衰竭的发生及发展过程中起着重要作用[38]。在一项包含23例心衰患者（LVEF>50%）的开放性研究中，在给予16周的AGEs阻滞剂治疗后发现，患者的左心室容积以及舒张期充盈明显改善，且其生活质量亦明显改善[39]。

4.3 他汀类药物 北欧辛伐他汀生存研究试验（4S试验）提供的数据提示，他汀类药物的使用可以降低心力衰竭的发生率[40]。其他试验性研究亦提示，他汀类药物可以预防心肌肥厚及减低心肌纤维化的发生[41,42]。临床研究显示，在给予21个月的他汀类药物治疗后，与对照组相比，HFpEF患者的全因死亡率显著降低[43]。

4.4 其他新型药物 另一类具有发展前景的药物为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696，其已经在二期试验中被证实可以降低HFpEF患者的NT-proBNP值[44]。LCZ696现已在进行一项大规模的三期试验。

另外有研究显示，约13%的HFpEF患者存在ATTRwt。因此，现有几种新型化合物已用于对抗ARRTwt形成的不同阶段：反义寡核甘酸及RNA干扰素用于减低转甲状腺素蛋白（TTR）的形成，口服生物利用度较低分子以加强TTR在循环中的稳定性，以及起清除沉积物作用的分子。这些新型药物尚处于发展阶段，还需大量的研究来证实其对于降低ARRTwt患者死亡率及心血管事件发生率的有利影响。

最后，就目前而言，对HFpEF还没有出现有效的药物治疗方法，但对于骨骼肌肉系统的方法可能会提供一个好的方向，因患者的功能及运动受限主要是由于外周血管功能及骨骼肌肉系统功能异常导致，定期锻炼有着足够强大的客观证据来提高HFpEF患者生活质量及功能能力。

5 预后

以射血分数为界，心力衰竭可分为HFpEF及HFrEF。因两种心力衰竭具有不同人口统计学特点的临床表现，我们有理由相信一般心力衰竭的预后如再住院率、死亡率等此两类心力衰竭也存在不同。目前，已有很多研究报道了两类心力衰竭预后的差异，但结果却不尽相同。例如有研究[45]显示，HFrEF患者的再住院率要高于HFpEF患者；然而另外一篇报道却显示两者的再住院率没有显著差别。近日，在一项包含近6000例心力衰竭患者的研究中，在对其随访1年后发现，HFpEF及HFrEF患者的再住院率并无显著差别。但是，在随访第30天以及1年时，HFrEF患者的死亡率风险分别增加了39%和25%。另外，在调整变量之后发现，HFpEF患者的年门诊次数及急诊次数显著高于HFrEF患者。

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The progress of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction

Heart failure； Preserved left ventricular ejection fraction； Diastolic heart failure

湖北省自然科学基金（项目编号：2014CFA061）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

杨波，E-mail：yybb112@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．003

R541.6

A

1672-5301（2016）06-0489-05

2016-01-09）