三苯氧胺对乳头凹陷浆细胞乳腺炎发病初期肿块Ki67指标的影响

·论著·

三苯氧胺对乳头凹陷浆细胞乳腺炎发病初期肿块Ki67指标的影响

马俊旭赵海军李静亚杨文明杨会义李小龙

作者单位： 076150河北省怀安县医院(马俊旭)；河北省石家庄市第四医院(赵海军、李静亚、杨会义、李小龙)；河北省康保县医院(杨文明)

【摘要】目的分析三苯氧胺对浆细胞乳腺炎急性发病初期治疗效果的影响。方法2010年4月至2013年10月，选取在石家庄市第四医院确诊为浆细胞乳腺炎的患者134例，三苯氧胺治疗的67例患者作为研究组，泼尼松治疗的67例作为对照组，对比2组治疗浆细胞乳腺炎发病初期肿块时，治疗效果的差异，同时比较免疫组化检查Ki67在治疗前后的表达变化，分析三苯氧胺在提高疗效、缩短病程方面的临床价值。结果研究组与对照组治疗前后乳房疼痛、肿块直径、肿块皮肤的变化比较，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组治疗前后Ki67表达不同，治疗前的表达>30% 48例，治疗12周后>30% 9例，对照组治疗前>30% 47例，治疗12周后38例，研究组和对照组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论三苯氧胺治疗浆细胞乳腺炎发病初期肿块，能降低其细胞增值活性，对提高疗效、缩短疗程有重要临床价值。

【关键词】浆细胞乳腺炎；急性发病初期肿块；三苯氧胺；泼尼松；Ki67；效果

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.020

【中图分类号】R 655.81【文献标识码】A

收稿日期：(2015-06-09)

浆细胞乳腺炎主要由于乳头内陷或乳腺导管畸形等，导致乳腺导管排出分泌物不通畅，分泌物积存太久，堆积越来越多，在机体抵抗力下降时，发生了急性炎性反应，形成局部乳房肿块[1]。发病初期，乳房肿块伴有疼痛，由于非细菌感染，所以抗生素治疗无效，病情难以控制[2]。随着病情发展，肿块可能破溃、流脓，病情反复发作，经久不愈，给患者造成痛苦[3]。由于该病与免疫机制有关，可能刺激了机体的免疫系统，尽管临床上以手术治疗为主，但手术后仍然容易复发，成为疑难性乳腺疾病[4]。很多临床医师采用糖皮质激素治疗，但效果不是很理想[5]。如果在发病初期，找到适当的药物治疗减弱其免疫活性，就可以缩小肿块，阻止病变进一步加重。临床实践发现，三苯氧胺可以达到对浆细胞乳腺炎发病初期肿块的休眠作用，控制肿块增大、溃破[6]，为此，通过发病初期治疗，在粗枪穿刺活检时，进行免疫组化Ki67检测，并追踪治疗过程中免疫组化Ki67的变化，分析三苯氧胺的治疗价值，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料筛选2010年4月至2013年10月在石家庄市第四医院住院治疗的134例浆细胞乳腺炎患者，按治疗方案随机分为研究组67例，年龄16～42岁，平均年龄(29±13)岁；病程1～9年，平均(3.5±2.2)年；对照组67例，年龄16～43岁，平均年龄(30±13)岁；病程1～8年，平均(3.6±2.3)年。2组患者年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入选与排除标准表现为乳房肿块，经过空心针穿刺活检病理证实为浆细胞乳腺炎。治疗过程中对头孢类抗生素过敏的病例不作为入选病例。有精神疾病的患者不作为研究病例。

1.3治疗方案对照组给予入院后抗生素治疗7 d[头孢美唑(哈药集团制药总厂生产，国药准字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，每12小时1次]，微波治疗[TDP治疗器(重庆华伦医疗器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，贴敷治疗(地塞米松10 mg加入0.9%氯化钠溶液20 ml中外敷双乳2次/d)，泼尼松(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，国药准字H44021480)40 mg,2次/d口服。研究组给予入院后抗生素治疗7 d[头孢美唑(哈药集团制药总厂生产，国药准字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，每12小时1次]，微波治疗[TDP治疗器(重庆华伦医疗器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，贴敷治疗(地塞米松10 mg加入0.9%氯化钠溶液20 ml中外敷双乳2次/d)，三苯氧胺10 mg 2次/d口服。

1.4观察指标

1.4.1乳房疼痛记分：0分～无疼痛，2分～疼痛轻而可忍，4分～疼痛明显，但不影响睡眠，6分～疼痛剧烈，影响休息。

1.4.2乳房肿块直径记分：0分：无乳房肿块，2分：有乳房肿块，且肿块直径大小≥5 cm但<10 cm，4分：有乳房肿块，且肿块直径大小≥10 cm但<20 cm，6分：有乳房肿块，且肿块直径大小≥20 cm。

1.4.3肿块局部皮肤记分：0分：皮色正常，2分：皮色正常但局部微热，4分：皮色红且局部灼热，6分：皮肤有破溃。

1.5Ki67指标的检测鼠抗人Ki67单克隆抗体、PV9000试剂盒、DAB酶底物显色剂均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。组织经10%甲醛林固定、石蜡包埋， 4 μm连续切片，0.01 mol/L枸橼酸盐(pH值=6.0) 抗原修复液中微波修复15 min，按试剂盒要求步骤进行操作。用已知阳性标本作为阳性对照， 以PBS代替一抗作为阴性对照。Ki67阳性表现为细胞核呈棕黄色着色而胞浆不着色，每张切片随机取10个阳性高倍视野，每个高倍视野计数100个炎性细胞，计算阳性细胞占全部细胞的比例平均值。

2结果

2.12组治疗前后乳房疼痛比较研究组治疗前疼痛评分平均(5.56±1.20)分，对照组(5.74±1.35)分，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗后乳房疼痛评分(2.01±0.03)分，对照组治疗后(4.55±1.06)分，研究组与对照组治疗前后疼痛评分均有下降，研究组下降幅度(3.55±1.17)分，对照组下降幅度(1.19±0.29)分，研究组下降幅度明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后乳房肿块的比较研究组治疗前乳房肿块直径评分平均(5.16±1.21)分，对照组(5.21±1.30)分，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗后乳房肿块评分平均(3.08±0.47)分，对照组治疗后(4.62±1.11)分，研究组与对照组治疗前后乳房肿块评分均有下降，研究组下降幅度(2.08±1.14)分，对照组下降幅度(0.69±0.19)分，研究组下降幅度明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.32组治疗前后肿块皮肤的比较研究组治疗前乳房肿块皮肤评分(5.49±1.88)分，对照组(5.51±1.79)分，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗后乳房肿块皮肤评分(3.04±0.52)分，对照组治疗后(4.58±1.12)分，研究组与对照组治疗前后乳房肿块皮肤评分均有下降，研究组下降幅度(2.45±1.36)分，对照组下降幅度(0.93±0.67)分，研究组下降幅度明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.42组治疗前后Ki67表达的比较不同研究组治疗前后Ki67表达不同，治疗前的表达>30%48例，治疗12周后>30%9例，对照组治疗前>30%47例，治疗12周后38例，研究组和对照组治疗前后对比有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后乳房疼痛、乳房肿块、肿块皮肤的比较　n=67,分, ±s

表2　2组治疗前后Ki67表达的比较　n=67,例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

3讨论

浆细胞乳腺炎的发病机制多数是由于乳头凹陷，乳腺导管排出分泌物不畅，导致导管内类脂质分泌物及其分解产物长期积聚，这些分泌物及分解产物又刺激乳腺导管上皮细胞分泌溢液，逐渐引起导管扩张、管壁和导管周围发生了化学性炎性反应，当机体抵抗力下降时，就会发生剧烈炎性反应，形成局部肿块[7]。浆细胞乳腺炎发病初期的肿块，不仅有肿胀的乳腺组织，还有管腔内向组织间隙渗出的炎性液体，由于这些液体的刺激造成了大量白细胞、淋巴细胞，尤其是浆细胞的浸润，随着病情的发展，乳腺导管上皮增生，炎性液体反复渗出，形成恶性循环[8]。目前治疗该病仍然是手术为主，手术可以将肿块局部切除，但需要把炎性病灶延伸的组织全部刮出，但术后易复发，所以，如果能通过药物治疗，减弱该病变组织的增殖活性，减轻其炎性反应，则可以提高治疗疗效，改善预后。

浆细胞性乳腺炎的发病可分为溢液期、肿块期、溃破期，一旦发展至溃破期，往往病情缠延难愈，所以，如果能在破溃之前的肿块期将病情控制，不仅疗程短，而且损伤相对较小，不易复发，故浆细胞乳腺炎肿块期的治疗是缩短整个疾病疗程，提高疗效的关键。发现乳房肿块和疼痛是浆细胞乳腺炎患者最主要的临床主诉，肿块肿胀程度和疼痛程度及皮肤颜色的变化，反映了病情进展或好转的情况。因此，浆细胞性乳腺炎肿块期的治疗措施对临床判断预后非常重要。乳腺组织属于内分泌系统作用的靶器官，具有与子宫内膜一样的生理效应，任何影响女性内分泌系统药物，都会影响乳腺组织。三苯氧胺是用于治疗乳腺增生和预防乳腺癌复发的内分泌治疗药物，是目前已经证实的能预防乳腺增生癌变的有效药物，其临床意义在于可以减弱乳腺组织的增殖活性[9]。我们通过临床资料分析，探索浆细胞性乳腺炎肿块期的治疗思路，总结肿块期最佳治疗时机及手段，得出一个优化治疗方案，可以缩短疗程，提高疗效，不仅彻底根治，而且几乎没有损伤，不易复发，为患者提高生活质量找到可靠的办法。

核增殖抗原在细胞增殖率中体现着局部组织的生物活性，在增殖细胞中表达，常在有丝分裂期表达增加，尤其在肿瘤活跃阶段的M期达高峰，而渡过有丝分裂周期后迅速下降[10]，肿瘤组织免疫组化高表达能反映出肿瘤细胞的有丝分裂增殖活性增高，与细胞有丝分裂增殖程度成正相关，是已经被公认的细胞有丝分裂增殖活性表达标志物，与细胞的合成代谢有关，能较正确的反映组织的增殖程度，主要出现在细胞代谢的G0期和G1早期所有细胞周期中，如果细胞的异型性多，又伴有Ki67的高表达，则说明肿瘤的恶性程度高，所以，在恶性肿瘤组织的免疫组化检测中，核分裂数越多、组织学分级越高、DNA异倍体越丰富、肿块越大、淋巴结转移越多则Ki67表达越高。

Ki67的表达能反映增值细胞的活性，是增殖细胞中表达的一种核抗原，在细胞分裂期的表达显著增加，在细胞分裂的M期可达高峰，而细胞增殖不活跃的细胞，由于分裂周期长，表达往往迅速下降[11]。由于Ki67能反映细胞增殖活性，常与细胞增殖程度有关，被认为是细胞增殖活性的免疫组化标志物[12]。Ki67在浆细胞乳腺炎肿块期的阳性表达率，可以为治疗浆细胞乳腺炎提供依据，评价各种治疗方案的可靠性。特别是浆细胞乳腺炎发病初期，浆细胞乳腺炎肿块组织细胞增速迅猛，Ki67蛋白表达显著上调，经过有效的治疗后，Ki67表达下调，能够提示治疗方法或治疗药物是否抑制了浆细胞乳腺炎组织细胞的增殖，这与化疗可以抑制乳腺癌细胞增殖，使Ki67表达下调的作用相似[13]。通过对增殖细胞核抗原Ki67生物学行为的研究，探讨治疗浆细胞乳腺炎的最佳方案，特别是浆细胞乳腺炎发病初期，把浆细胞乳腺炎组织细胞增殖的速度控制住，就能够找到保守治疗浆细胞乳腺炎的方案，这在目前的浆细胞乳腺炎治疗中笔者尚未见到文献报道。

三苯氧胺的分子结构与雌激素类似，所以可与雌激素竞争乳腺组织上的雌激素受体，抑制雌激素的作用，在乳腺癌术后的内分泌治疗中被广泛应用。三苯氧胺能够治疗浆细胞乳腺炎的机制还没有阐明，多数人认为，浆细胞乳腺炎属于自身免疫性疾病，其发病的急性期是免疫反应活性较高的表现，而三苯氧胺的类雌激素作用，恰好抑制了乳腺组织的增殖活性，对减弱免疫反应的活性有一定意义。通过分析浆细胞乳腺炎肿块患者在三苯氧胺治疗前后的免疫组化表达变化显示，研究组与对照组治疗前后乳房疼痛、肿块直径、肿块皮肤的变化比较，差异有显著意义(P<0.05)；研究组治疗前后Ki67表达不同，治疗前的表达>30%48例，治疗12周后>30%9例，对照组治疗前>30%47例，治疗12周后38例，经卡方检验，研究组和对照组治疗前后对比有统计学意义(P<0.05)。因此，三苯氧胺治疗浆细胞乳腺炎发病初期肿块，能降低其细胞增值活性，对提高疗效、缩短疗程有重要临床价值。

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