莫西沙星三联疗法治疗幽门螺杆菌感染有效性及安全性的系统评价

莫西沙星三联疗法治疗幽门螺杆菌感染有效性及安全性的系统评价

周本刚1,2,3，肖政2,3，汪成琼2,3，刘梅1，陈银1，陈安海1

(1遵义医学院附属医院，贵州遵义563003；2遵义医学院附属医院遵义医学院循证医学中心;3循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心)

摘要：目的系统评价莫西沙星三联疗法治疗幽门螺杆菌(Hp)感染的有效性和安全性。方法计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方医药期刊数据库、维普数据库、Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed、Embase数据库，收集国内关于莫西沙星三联疗法治疗Hp感染的随机对照试验，检索时限均为建库至2015年5月。根据纳入与排除标准筛选文献、提取资料、评价偏倚风险后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入7篇文献，共593例患者，其中观察组(采用以莫西沙星为基础的三联疗法)297例、对照组(采用以克拉霉素为基础的标准三联疗法)296例。观察组Hp根除率为88.9%，对照组Hp根除率为71.39%，两组差异有统计学意义(RR=1.25，95%CI为1.15~1.35，P<0.000 01)。观察组总不良反应发生率低于对照组(RR=0.56，95%CI为0.36~0.89，P=0.01)。本Meta分析结果较稳定。纳入文献无明显发表偏倚。结论 莫西沙星三联疗法治疗Hp感染Hp根除率较高，总不良反应发生率较标准三联疗法低。

关键词：幽门螺杆菌感染；莫西沙星；克拉霉素；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.007

中图分类号：R573文献标志码：A

基金项目：贵州省科技厅社会发展攻关基金资助项目(SY20113056)。

作者简介：第一周本刚(1989-)，男，在读硕士，研究方向为消化系统疾病的循证转化。E-mail：240661084@qq.com

作者简介：通信陈安海(1963-)，女，教授，硕士生导师，研究方向为幽门螺杆菌感染与胃肠疾病。E-mail： 490027214@qq.com

收稿日期：(2015-07-24)

Efficacy and safety of Moxifloxacin-based triple therapy for eradication

of Helicobacter pylori infection: A systematic review

ZHOUBen-gang1,XIAOZheng,WANGCheng-qiong,LIUMei,CHENYin,CHENAn-hai

(1AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Abstract:Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Moxifloxacin-based triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori (Hp). Methods CBM, CNKI, WanFang Data, VIP Data, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed and Embase database were electronically searched from inception to May 2015 for all the relevant randomized controlled trials (RCTs) of Moxifloxacin-based triple therapy for the eradication of Hp. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. ResultsA total of 7 RCTs of 593 patients, including 297 patients in the Moxifloxacin-based triple therapy (observation group) and 296 patients in the Clarithromycin-based standard triple therapy (control group) were included. The results of meta-analysis showed that: the Hp eradication rates of the observation group and control group were 88.9%and 71.39%, respectively (RR=1.25, 95%CI：1.15-1.35, P<0.00 001). Compared with the control group, the incidence of total adverse reaction of the observation group was lower (RR=0.56, 95%CI：0.36-0.89, P=0.01). The results of our meta-analysis were stable. There was no evidence of substantial publication bias of the included studies. Conclusion Moxifloxacin-based triple therapy had high Hp eradication rate and low adverse reaction rate for Hp infection as compared with Clarithromycin-based standard triple therapy.

Key words: helicobacter pylori infection; moxifloxacin; clarithromycin; meta-analysis; systematic review

幽门螺杆菌(Hp)感染与慢性胃炎、消化道溃疡、胃癌等上消化道疾病的发生密切相关[1，2]。根除Hp是治疗Hp相关性疾病的重要方法。标准三联疗法即克拉霉素三联疗法曾是推荐的根除Hp的一线治疗方案[2，3]。近年来，Hp对抗生素的耐药率上升[3]，选择新的抗Hp药物以提高Hp根除率意义重大。莫西沙星是一种新型氟喹诺酮类药物，主要应用于呼吸道、泌尿道感染。国内曾有Meta分析[4]报道莫西沙星三联疗法可获得较高的Hp根除率，优于标准三联疗法，但未报道其安全性。为此，本研究收集我国近年发表的关于莫西沙星三联疗法治疗Hp感染的随机对照试验(RCTs)，系统评价并比较莫西沙星三联疗法与克拉霉素三联疗法治疗Hp感染的有效性和安全性，以期为临床合理选择Hp根除方案提供依据。

1资料与方法

1.1文献检索策略计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医药期刊数据库、维普数据库(VIP Database)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed、Embase数据库，收集国内关于莫西沙星三联疗法治疗Hp感染的RCTs。主要中文检索词：幽门螺杆菌、莫西沙星、克拉霉素、克红霉素、甲红霉素；英文检索词：Helicobacter pylori、Hp、H.pylori、Campylobacter pyloridis、moxifloxacin、Avelox、Clarithromycin、Biaxin、Claricid、Klaricid、China、Chinese。根据不同数据库特点，采取主题词与自由词检索相结合的方式，对符合纳入标准的参考文献进行再检索，检索时间均从建库至2015年5月，无语种限制。本研究不包括灰色文献。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准①研究设计类型：RCTs，无论是否采用盲法，文种不限；②研究对象：国内患者，年龄>18岁，经尿素呼气试验(UBT)、尿素酶试验(RUT)、Hp培养及组织病理检查、大便抗原检查等1项或多项检查为Hp感染阳性且未接受过抗Hp根除治疗；③干预措施：观察组采用以莫西沙星为基础的三联疗法，对照组采用以克拉霉素为基础的标准三联疗法[3]，两组所用质子泵抑制剂(PPI)及另一种抗菌药物的种类、剂型、用量和疗程必须保持一致；④结局指标：主要指标为Hp根除率(至少停药4周复查UBT、RUT或其他公认诊断方法，阴性为Hp根除)，次要指标为治疗过程中不良反应发生率。

1.2.2排除标准①研究对象有合并严重心、肝、肺、肾等疾病或对阿莫西林过敏者；②初次治疗失败的研究；③重复发表的文献、会议摘要、综述、非RCTs。

1.3文献筛选、资料提取及偏倚风险评价由2名评价员根据纳入与排除标准，独立进行文献筛选、资料提取及质量评价。资料提取内容包括发表地区及时间、研究对象的基线资料、干预措施、结局指标等。资料提取完成后进行交叉核对，筛选与评价有争议时通过与第三方讨论解决。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评估工具[5]评价纳入文献的偏倚风险。

1.4统计学方法采用RevMan5.3软件及STATA11.0软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI为疗效分析统计量，P<0.05为差异有统计学意义。若各研究间无统计学异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效应模型(FEM)进行分析；若各研究间存在统计学异质性(I2>50%，P<0.1)，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型(REM)进行合并分析，有临床异质性者采用亚组分析或敏感性分析，或只进行描述性分析。采用漏斗图、Begg秩相关法和Egger线性回归分析评价发表偏倚。

2结果

2.1纳入文献基本情况共纳入7篇文献[6~12]，研究对象593例，其中观察组297例、对照组296例。7篇文献均报道了Hp根除率，6篇[6~11]报道了总不良反应发生率。纳入研究基本情况见表1。

表1　纳入文献基本情况

注：E为埃索美拉唑；O为奥美拉唑；R为雷贝拉唑；A为阿莫西林；C为克拉霉素；M为莫西沙星；T为替硝唑。

2.2纳入文献质量评价7项研究均提及“随机”字样，但未提及随机方法。所有研究分配隐藏及盲法均为“不清楚”。2项研究[6,10]有患者中途退出和失访情况。所有研究均未选择性报告结果，其他偏倚来源均不清楚。纳入研究整体质量不高，存在随机方法、分配隐藏及盲法等描述不足。详见表2。

表2　纳入研究质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1Hp的根除率按意向治疗性分析(ITT)分析处理数据，观察组Hp根除率为88.9%(264/297)，对照组Hp根除率为71.39%(211/296)，纳入研究间统计学异质性较小(I2=39%，P=0.13)，采用FEM，两组差异有统计学意义(RR=1.25，95%CI为1.15~1.35，P<0.000 01)。

2.3.2总不良反应发生率纳入的6项研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.52)，采用FEM，按ITT分析处理数据，Meta分析结果显示两组总不良反应发生率差异有统计学意义(RR=0.56，95%CI为0.36~0.89，P=0.01)。

2.3.3敏感性分析剔除样本量小于50的研究[6]进行敏感性分析，结果改变不明显(见表3)。针对Hp的根除率，采用排除某项研究后进行Meta分析的结果与总结果相比，结果改变不明显，说明本Meta分析结果较稳定。

表3　纳入研究敏感性分析结果

2.3.4发表偏倚对Hp根除率进行发表偏倚分析，观察漏斗图呈现对称，采用Begg秩相关法(Z=0.45，P=0.652)及Egger线性回归分析(t=1.38，P=0.226)对发表偏倚进行定量检测，均显示无明显的发表偏倚。

3讨论

流行病学调查显示，全球有超过50%的人群感染Hp，发展中国家的Hp感染率为70%~90%[13]。PPI联合多种抗生素是根除Hp的主要方案。然而，随着Hp耐药菌株的出现及抗生素相关不良反应的发生，Hp的根除难度越来越大，有相当数量的Hp感染者在接受克拉霉素三联疗法过程中发生不良反应，甚至被迫终止治疗[14]。2007年我国《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》[15]提出可使用氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星)作为克拉霉素的替代药物，然而由于我国氟喹诺酮类药物耐药率高，左氧氟沙星的耐药率已接近或超过克拉霉素，临床应用效果并不理想[3]。莫西沙星为新型氟喹诺酮类药物，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ活性干扰细菌DNA合成[6]。国外研究[16，17]表明，对克拉霉素耐药者应用莫西沙星作为初次治疗方案或补救治疗方案均可取得较好疗效；也有学者[18，19]认为含莫西沙星的三联疗法在Hp根除率、患者依从性方面与标准三联疗法无显著性差异。

本研究纳入了7项RCT，其中观察组采用以莫西沙星为基础的三联疗法，对照组采用以克拉霉素为基础的标准三联疗法，Meta分析结果显示，莫西沙星三联疗法较克拉霉素三联疗法能有效提高Hp根除率，这与黄伟平等[4]及Yuan等[20]的研究结果一致。在总不良反应率方面，莫西沙星三联疗法的总不良反应发生率低于克拉霉素三联疗法组，而Yuan等[20]的Meta分析结果显示两组无统计学差异，分析差异产生的原因可能是本Meta分析纳入的研究对象均为国内患者，且专一地评价了莫西沙星三联疗法与克拉霉素三联疗法的有效性和安全性。本Meta分析结果较稳定，无明显发表偏倚，但由于纳入文献小于10篇，且未检索灰色文献，发表偏倚检测的可信度受限。由于纳入的各研究间临床同质性较高，且异质性检验无统计学差异，故未进一步行亚组分析。

本研究还存在以下局限性：①纳入研究的质量总体较差，各研究均存在随机序列的产生、分配隐藏及盲法不清楚，在一定程度上降低了结果的可靠性；②各研究的Hp检测方法不尽一致，可能对结果有一定影响；③部分研究未能详细描述用药过程中不良反应的发生率，因此未能分析何种不良反应降低更明显；④纳入研究的数量和样本量较少，可能影响结果的可信性。

尽管如此，根据当前结果，我们仍认为莫西沙星三联疗法较标准三联疗法Hp根除率更高，总不良反应发生率较低。对于克拉霉素耐药的患者，建议可选择莫西沙星取代克拉霉素作为一线治疗药物。由于受纳入研究数量及质量的限制，莫西沙星三联疗法治疗Hp感染的有效性及安全性仍有待大样本、高质量的RCT予以验证。

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