羟乙基淀粉对重症急性胰腺炎合并腹腔高压患者早期腹腔压力及炎症因子的影响

·论著·

羟乙基淀粉对重症急性胰腺炎合并腹腔高压患者早期腹腔压力及炎症因子的影响

孟凡水阮长山成忠了杨冲何志强吴河水

【摘要】目的探讨羟乙基淀粉治疗重症急性胰腺炎(SAP)合并腹腔高压(IAH)患者对早期腹腔压力(IAP)及炎症因子水平的影响。方法回顾性分析2007年11月至2013年10月武汉协和医院胰腺外科收治的55例SAP合并IAH患者的临床资料。患者入院后均采用非手术常规治疗。根据液体复苏方式的异同将患者分为研究组(24例)和对照组(31例)。研究组患者使用乳酸林格溶液联合6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液行容量复苏；对照组患者仅使用乳酸林格溶液容量复苏。分析两组患者入院后1～8 d的IAP、APACHEⅡ评分以及血清炎症因子水平的变化。结果两组患者的基本情况具有可比性。研究组入院后5～8 d患者的IAP较对照组显著下降[(10.2±2.9)、(8.8±2.9)、(7.9±2.5)、(6.9±2.6)mmHg比(11.9±2.7)、(10.5±2.7)、(9.5±2.4)、(8.6±2.5)mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa]，差异有统计学意义(P值均<0.05)；两组平均APACHEⅡ评分无显著差异，但入院后5～8 d相对基线的下降幅度研究组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；入院后8 d研究组患者血清IL-1、IL-8水平显著低于对照组[(15.1±13.7)μg/L比(23.6±13.5)μg/L，(11.2±12.8)μg/L比(23.8±27.9)μg/L]，差异有统计学意义(P值均<0.05)；入院后4、8 d研究组患者的TNF-α水平显著低于对照组[(31.9±12.1)μg/L比(43.4±22.4)μg/L，(24.2±12.8)μg/L比(35.1±15.3)μg/L]，差异有统计学意义(P值均<0.05)。结论早期使用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液联合乳酸林格溶液进行液体复苏有助于改善SAP合并IAH患者的IAP及APACHEⅡ评分，并下调IL-1、IL-8及TNF-α水平。

【关键词】胰腺炎，急性坏死性；腹腔；压力；羟乙基淀粉；炎症因子

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.001

收稿日期：(2014-07-31)

Effect of hydroxyethyl starch on early stage of abdominal pressure and inflammatory cytokines in severe acute pancreatitis patients with intra-abdominal hypertensionMengFanshui,RuanChangshan,ChengZhongliao,YangChong,HeZhiqiang,WuHeshui.DepartmentofGeneralSurgery,People′sHospital,Tongshan437600,China

Correspondingauthor:WuHeshui,Email:heshuiwu@163.com

Abstract【】ObjectiveTo investigate the effect of hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 on intra-abdominal hypertension (IAH) and inflammatory cytokines in early stage of severe acute pancreatitis (SAP). MethodsClinical data of 55 case of SAP with IAH from Nov 2007 to Oct 2013 in Pancreas Surgery Department of Wuhan Union Hospital were analyzed retrospectively. All patients received conventional treatment without operation. According to the method of fluid resuscitation, patients were divided into treatment group (n=24) and control group (n=31). In treatment group, patients received ringer solution plus 6% HES 130/0.4 for fluid resuscitation, and patients in control group received only ringer solution for fluid resuscitation. The IAP level, APACHEⅡ score and serum inflammatory cytokine from day 1 to 8 were measured. ResultsThe baseline data between the two groups were comparable. The IAP level was significantly

作者单位：437600湖北省通山县，通山县人民医院普外科(孟凡水、阮长山、成忠了)；华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，腹部肿瘤外科(杨冲)，胰腺外科(何志强、吴河水)

通信作者：吴河水，Email: heshuiwu@163.com

lower in treatment group than that in control group from day 5 to day 8 [(10.2±2.9), (8.8±2.9), (7.9±2.5), (6.9±2.6)mmHgvs(11.9±2.7), (10.5±2.7), (9.5±2.4), (8.6±2.5)mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa, respectively], and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in APACHEⅡ score between the two groups, but the decline of APACHEⅡ score from baseline (△APACHEⅡ score) was more significant in treatment group (P<0.05). The serum IL-1 and IL-8 level in treatment group at day 8 was lower than that in control group [(15.1±13.7)μg/Lvs(23.6±13.5)μg/L, (11.2±12.8)μg/Lvs(23.8±27.9)μg/L, respectively〗, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). And the serum TNF-α level in treatment group at day 4 and day 8 was lower than that in control group [(31.9±12.1)μg/Lvs(43.4±22.4)μg/L, (24.2±12.8)μg/Lvs(35.1±15.3)μg/L], and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). ConclusionsEarly fluid resuscitation with HES 130/0.4 and ringer solution relieves IAH, reduces APACHEⅡ score and down-regulates IL-1, IL-8 and TNF-α level.

【Key words】Pancreatitis, acute necrotizing;Abdominal cavity;Pressure;Hetastarch;Inflammatory cytokines

急性胰腺炎胰腺局部的病变可激发炎性细胞因子的瀑布样效应，导致全身炎症反应综合征[1-2]，同时毛细血管通透性增加，大量液体渗入第三间隙，引起腹腔高压(intra-abdominal hypertention, IAH)及有效循环血量不足[3]。重症急性胰腺炎(SAP)患者多伴有不同程度的IAH，且IAH与患者不良预后高度相关[4]。但大量等渗晶体液输注可能导致组织水肿，继而加重IAH，甚至发生腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome, ACS)[5-6]。羟乙基淀粉是一种主要由高分子质量的支链淀粉组成的溶液，既往研究提示其对改善SAP患者腹腔压力及炎症因子水平有重要作用[7]。本研究回顾性分析武汉协和医院胰腺外科收治的SAP合并IAH患者的临床资料，评价羟乙基淀粉对降低患者腹内压(intra-abdominal pressure, IAP)及影响炎症因子水平的有效性。

资料与方法

一、研究对象

收集2007年11月至2013年10月武汉协和医院胰腺外科收治的55例SAP合并IAH(IAP>12 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)患者的临床资料。其中男性42例，女性13例，年龄26～78岁，平均47岁。患者均于发病后72 h内入院， SAP诊断标准参照1992年亚特兰大的标准[8]。将羟乙基淀粉过敏、已接受胶体治疗、心肾功能不全、肺气肿、妊娠以及早期接受外科手术治疗的患者排除。

二、治疗方法

SAP治疗按武汉协和医院胰腺病研究所治疗方案进行。患者入院后均采用非手术常规治疗，包括禁食、胃肠减压、抑制胰酶活性及容量复苏等。根据液体复苏方式的异同将患者分为研究组和对照组。研究组24例，每日连续输注乳酸林格溶液1～2 ml·kg-1·h-1，同时输注6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，调整输液速度以维持患者的血流动力学稳定，连续用药7 d，若出现液体负平衡则酌情停用；对照组31例，仅每日输注乳酸林格溶液，维持患者的血流动力学稳定。患者血流动力学稳定的指标为：心率80～110 次/min，中心静脉压(CVP)维持在8～15 mmHg，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，平均动脉压(MAP)≥65 mmHg，血细胞比容≥0.3，中心静脉血氧饱和度≥0.70[7]。

三、检测指标

1．IAP测量：参照2006年世界腹腔间隔室综合征协会(WSACS)推荐意见使用膀胱内测压确定腹腔压力[9]。入院后1～8 d，于每天的10∶00、12∶00、14∶00时分别测量膀胱压，取其平均值为当日IAP水平。

2．APACHEⅡ评分：入院后1～8 d参照APACHEⅡ评分量表评分。

3．血清C反应蛋白(CRP)和细胞因子检测：入院时及入院后1、2、4、8 d分别留取血清样本。由华中科技大学同济医学院附属协和医院中心实验室检测CRP水平；由协和医院胰腺病研究所实验室采用酶联免疫吸附测定法检测血清细胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平，按说明书操作。

四、统计学处理

结果

一、两组患者的一般情况

两组患者的一般情况见表1。所有指标差异均无统计学意义，具有可比性。

表1　SAP合并IAH患者的一般情况

注：a:采用Fisher精确概率法

二、两组患者IAP的变化

研究组和对照组平均IAP均逐渐下降，但研究组的下降较对照组更快，入院后3、5、6、7、8 d研究组和对照组的IAP差异有统计学意义(P值均<0.05，表2)。平均IAP相对基线的下降幅度自入院后3 d起，研究组明显大于对照组(P<0.05)。

表2　入院后两组患者IAP的变化

三、两组患者APACHEⅡ评分的变化

研究组和对照组的平均APACHEⅡ评分均逐渐下降，研究组的下降速度较对照组更快，但差异无统计学意义(表3)。平均APACHEⅡ评分相对基线的下降幅度自第5天起，研究组明显大于对照组(P<0.05)。

表3　入院后两组患者APACHEⅡ评分的变化(分，

四、两组患者血清炎症因子及CRP水平的变化

入院后1 d两组患者血清IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α水平的差异无统计学意义。随着治疗的进展，炎症因子水平均逐渐下降，研究组血清IL-1、IL-8水平于入院后8 d显著低于对照组(P值均<0.05)；TNF-α水平于入院后4、8 d显著低于对照组，差异有统计学意义(P值均<0.05，表4)。两组血清CRP水平的差异无统计学意义(表4)

表4　入院后两组患者炎症因子及CRP水平的比较 ± s)

讨论

IAP是SAP常见的并发症。SAP早期由于大量炎症因子释放，一些细胞因子诸如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等可引起毛细血管内皮受损[10-11]，导致微循环障碍以及血管通透性增加，水和血浆蛋白渗出至第三间隙，引起组织水肿。而一些促炎因子不仅自身激活，还能促进其他炎症因子的产生，形成正反馈，更加重了循环血容量的不足和液体渗出。此时输入过量液体与血制品可导致血液稀释、血管内渗透压降低，进一步加剧了组织间隙液体增加，使小肠、肠系膜、实质脏器以及腹膜后组织水肿，导致腹壁张力增高，腹腔压力增加。IAH导致SAP患者血流动力学发生改变，通过影响组织灌注，间接对胃肠道、心、肺、肝、肾及脑等重要脏器和细胞内呼吸系统等造成重大影响，甚至影响患者的预后。有报道显示，SAP合并IAH的患者与多器官功能衰竭、死亡率等预后直接相关[12]。当IAP持续升高超过20 mmHg，并伴有新发的脏器功能障碍或衰竭时称之为ACS[13]，是导致患者脏器功能衰竭及高病死率的重要因素之一。近期国外文献报道ACS的病死率高达60%～70%[14]。所以，早期针对IAH的处理对减少患者ACS的发生，降低患者病死率有重要意义。

羟乙基淀粉是一类由高分子质量的支链淀粉组成的溶液。由于天然的支链淀粉极易水解，而羟乙基淀粉被内源性淀粉酶快速水解的过程较慢，大大延长其在血管内的停留时间，所以被作为一种血浆替代品而广泛应用于临床。由于羟乙基淀粉的大分子物质特性，其经过毛细血管渗出较少，能较长时间维持血浆胶体渗透压，减少液体渗出和组织水肿[15]。针对SAP合并IAH的患者，应用羟乙基淀粉行容量复苏，一方面稳定血流动力学，增加组织灌注，保护脏器功能，另一方面可有效封堵扩大的内皮间隙，从而阻止液体向第三间隙丢失，减少腹腔、腹膜后液体渗出以及胰腺炎相关性腹水形成，改善腹腔高压状态。本研究结果显示，对SAP合并IAH的患者，早期容量复苏合并应用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的患者IAP的下降较单纯早期容量复苏治疗患者更快，治疗后第3天和第5天及以后，研究组和对照组的IAP水平差异有统计学意义；平均IAP相对基线的下降幅度自第3天起研究组明显大于对照组。

近年来关于羟乙基淀粉的使用存在较大争议。最近的临床荟萃分析显示，危重患者急性液体复苏时，静脉内使用羟乙基淀粉液不但不能降低患者病死率，且与患者病死及急性肾损伤风险的显著增加有关[16]。而本研究中，使用6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液治疗患者无一人出现肾功能损伤、过敏性休克、凝血功能异常等不良反应，说明SAP早期患者使用羟乙基淀粉进行容量治疗是安全的。

除维持血流动力学稳定、改善组织灌注外，羟乙基淀粉对抑制炎症因子的释放亦有重要作用。血清炎性细胞因子水平的变化可以在一定程度上反映治疗是否有效[17-18]。在SAP早期，由单核细胞、巨噬细胞和T细胞等产生的TNF-α迅速升高。TNF-α是胰腺炎严重程度的重要标志,SAP患者血清TNF-α浓度较轻症急性胰腺炎患者更高[19]。TNF-α一方面自身激活，放大炎症反应，另一方面还能促进IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子的产生，引起机体多脏器功能损伤。IL-1β是一种单核细胞因子和淋巴细胞激活因子，能够与TNF-α协同作用，促进炎性反应。IL-6是一种由多种细胞产生的广泛的前炎症因子，包括单核/巨噬细胞、纤维和平滑肌细胞、血管内皮细胞等，能够诱导发热。IL-8作用于中性粒细胞，使其脱颗粒，释放弹力蛋白酶，从而引起组织破坏。除直接导致组织损伤外，多种炎症因子之间的相互作用，通过自身分泌产生或活化更多的细胞因子，形成失控的全身炎症反应综合征，加重机体多脏器损伤。输注羟乙基淀粉溶液后可下调炎性反应，减少炎性递质和细胞因子如TNF-α、IL-6的释放[20]。研究显示，在腹部手术术后48 h内，选择使用羟乙基淀粉溶液及乳酸林格液对出现炎症反应的患者进行血管内容量替代治疗，则输注羟乙基淀粉溶液患者的前炎性细胞因子IL-6、IL-8及血浆可溶性黏附分子SICAM-1浓度显著低于单纯输注乳酸林格液的患者[21]。本研究结果亦提示，使用羟乙基淀粉进行容量复苏，患者的血清IL-1和IL-8水平于入院第8天显著低于对照组；TNF-α水平于第4、8天显著低于对照组。说明早期应用羟乙基淀粉能够改善机体的炎症状态。

此外，本研究结果还显示，羟乙基淀粉对于改善患者APACHEⅡ评分有重要作用。平均APACHEⅡ评分相对基线的下降幅度自第5天起显著大于对照组。作为反映SAP严重程度的重要指标，APACHEⅡ评分的降低说明患者全身炎症情况及器官功能得到改善，故早期应用羟乙基淀粉行液体复苏对尽早改善患者一般状况，降低多器官功能衰竭的发生率有重要意义。

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(本文编辑：吕芳萍)