抗凝药比伐卢定临床应用研究进展

2016-01-11冯侠侠,朱蓓德,许向东等

药学服务与研究 2015年1期

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抗凝药比伐卢定临床应用研究进展

冯侠侠1，朱蓓德1，许向东2，孟拥军1，王樱华1

(1.上海市嘉定区中心医院药剂科，上海 201800；2.上海市嘉定区中心医院心血管内科，上海 201800)

[摘要]比伐卢定(bivalirudin)作为一种新型凝血酶抑制剂，具有抗凝效果的可预测性、不诱导血小板减少等优势。本文收集整理了比伐卢定在经皮冠状动脉介入术、颈动脉支架、球囊主动脉瓣成形术、肝素诱导的血小板减少、体外膜肺氧合等领域的最新研究近况，深入分析了其在临床应用方面的不足，为比伐卢定在使用中的安全性及疗效提供参考依据。

[关键词]比伐卢定；经皮冠状动脉介入术；球囊主动脉瓣成形术；血小板减少，肝素诱导；体外膜肺氧合；综述

[中图分类号]R972[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150101

基金项目上海医院药学科研基金-临床药学课题支持重点(2013-YY-02-14)

作者简介冯侠侠(男)，主管药师.

[收稿日期]2014-05-06

Research advances in clinical applications of anticoagulant drug bivalirudin

FENG XiaXia1，ZHU BeiDe1，XU XiangDong2，MENG YongJun1，WANG YingHua1(1.Department of Pharmacy, Central Hospital of Shanghai Jiading District, Shanghai 201800,China; 2.Department of Cardiovasology, Central Hospital of Shanghai Jiading District, Shanghai 201800,China)

ABSTRACT[]Bivalirudin is a new thrombin inhibitor with the advantages of predicting anticoagulant effect, but without the tendency to induce thrombocytopenia. This paper collected and summarized recent research progress in percutaneous coronary intervention, carotid artery stenting, balloon aortic valvuloplasty, heparin-induced thrombocytopenia, extracorporeal membrane oxygenation, etc, further analyzed the disadvantages in its clinical application, so as to provide theoretical evidence for the safety and efficacy of the new drug.

[KEY WORDS]bivalirudin; percutaneous coronary intervention; balloon aortic valvuloplasty; thrombocytopenia,heparin-induced; extracorporeal membrane oxygenation; review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 1-5]

E-mail: fxx126@163.com

比伐卢定(bivalirudin)是一种新型抗凝药，为20个氨基酸组成的多肽，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，但比水蛭素有更大的治疗窗。该药于2000年经美国FDA批准上市，初期仅作为肝素过敏或抵抗情况下的抗凝选项，但凭借对凝血酶有直接和可逆的抑制作用以及相对较低的出血率，逐步成为心导管实验室首选的抗凝剂，在国外已被广泛应用，并逐步尝试用于其他领域。但由于比伐卢定缺乏相应的拮抗剂、价格较高、可能会引起血栓再形成的风险，在实际的临床使用过程中存在一定的阻力。现就比伐卢定最新的临床试验以及今后的研究展望作一综述。

1药理学特点

多年来，栓塞性疾病使用最广泛的抗凝剂是普通肝素(unfractionated heparin，UFH)。UFH为带负电荷的黏多糖的硫酸酯，主要通过间接结合抗凝血酶，灭活凝血因子，防止血凝块产生。但UFH存在一些局限性。首先，UFH的半衰期为60～90 min，呈非线性药动学，在临床使用时的剂量不明确，需频繁监测凝血指标。其次，UFH容易被血浆蛋白和后循环血小板第Ⅳ因子抵抗[1]，如果加大UFH的剂量来克服局部的抵抗，可能会导致额外的出血风险[2]。因此，非线性的药动学和非特定血浆蛋白对UFH的约束力，使UFH的抗凝血反应不可预测，且伴有一定的出血倾向[3]。而且部分使用UFH的病人会出现肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，其发生率为1%～5%，死亡率高达50%[1,4]。

新型的人工合成的可逆性直接凝血酶抑制剂比伐卢定，通过与血循环或血栓凝血酶催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，直接地抑制凝血酶的活性，从而产生抗凝作用。与UFH不同，比伐卢定不需要血浆蛋白的结合，不需要抗凝血酶Ⅲ的激活，并且没有已知的天然抑制剂如血小板第Ⅳ因子的抵抗。其抗凝作用短暂，呈线性药动学，开始0.75 mg/kg静脉推注，再以1.75 mg·kg-1·h-1维持输液后，大约于输液停止后1 h返回到基线，抗凝效果可以预测，无需经常调整剂量[5]。而且比伐卢定的抗凝作用为剂量依赖，如标记的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血时间，随着剂量的增加成线性增长[1]。另一个比伐卢定超越UFH的主要的安全优势是比伐卢定没有HIT的风险。近年来，许多研究已从不同方向证明比伐卢定在抗凝及安全性方面的显著优势。

2临床应用研究进展

2.1经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)至今，国外对比伐卢定的研究集中在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)的病人，经过多项大型临床试验，比伐卢定在ACS病人行PCI中的疗效及安全性已得到了充分的评价。多国的指南均已将比伐卢定的证据级别提高至Ⅰ类推荐B类证据，而UFH为Ⅰ类推荐C类证据。

早先一项随机、开放标签的ACUITY研究，入选17个国家共13819例拟行急诊或早期PCI治疗的ACS病人，随机分为比伐卢定+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors，GPI)组、单用比伐卢定组、UFH+GPI组。随访一年显示：三组之间缺血事件、全因死亡、心肌梗死、未计划血运再重建和净临床不良事件的发生率相当，比伐卢定单药组严重出血危险性下降了47%(P=0.001)[6]。虽然ACUITY试验研究了中度至高危的ACS病人, 但大约70%的病人并没有发生过严重的心肌梗死，超过60%的病人没有经过 PCI，缺乏针对高危 ACS 病人的研究。大型双盲ISAR-REACT-3研究收纳了4570例稳定或不稳定型心绞痛病人，随机给予比伐卢定或UFH，主要终点无显著差异，比伐卢定组30 d严重及轻度出血的发生率显著较低[(3.1%vs4.6%，P=0.008)和(6.8%vs9.9%，P=0.000 1)][7]。

ISAR-REACT-4试验随机抽取1721例高危非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)病人，分为UFH+阿昔单抗以及比伐卢定组，主要的复合终点无显著差异，大出血率比伐卢定组为2.6%，低于UFH+阿西单抗组的4.6%[8]。其亚组首次探讨检测该类病人血小板功能预后价值，发现比伐卢定组中，氯吡格雷治疗时血小板反应性高的病人主要终点发生率为22%，而血小板反应性低的病人仅为5%(P<0.000 1)，对于随机接受UFH+阿昔单抗治疗的病人，血小板反应性则不影响治疗结果(P=0.43)。该最新的数据指出，血小板反应性的高低可能决定于PCI中应用抗栓治疗的类型，进一步的血小板功能评价可以帮助调整PCI术中的抗凝治疗[9]。国外一些机构已将其作为常规检查。

之前的试验主要集中在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和NSTEMI病人，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人未列入这些试验。该类病人通常是高风险ACS的群体，他们处于高凝状态，短期死亡率高。大型的前瞻性、多中心的HORIZONS-AMI试验纳入3602位STEMI病人，发现净临床不良事件率比伐卢定组为9.2%，显著低于UFH+GPI组的12.1%(P=0.005)。这很大程度上由于两组的大出血率较低(4.9%vs8.3%)[10]。此外，比伐卢定组因心脏病引起的死亡率较低(1.8%vs2.9%，P=0.03)。最新结果显示，与UFH+GPI相比，比伐卢定组导致更低的3年严重出血率(6.9%vs10.5%，P<0.000 1)和心源性死亡率(2.9%vs5.1%，P=0.001)，并通过多变量模型，发现3年心脏病死亡率与出血等不良事件相关[11]。从比伐卢定死亡率的获益看，这是第一次关于比伐卢定不仅仅是减少出血获益的研究。

总体而言，在各类ACS病人行PCI过程中，包括高风险 ACS 病人，比伐卢定的抗凝效果不劣于UFH+GPI，而且出血风险更低。在接受直接PCI的STEMI病人中，甚至发现比伐卢定可减少心脏病死亡率，这只能部分归因于预防出血的效果，仍需进一步研究，以确定比伐卢定的非血液学的益处。

2.2溶栓虽然在PCI中，相对UFH而言，比伐卢定已经成为一个更安全的抗凝剂，但是它在接受溶栓治疗的STEMI病人中的使用尚未确定。Sardi等[12]研究104例经过溶栓治疗的STEMI病人，并在6 h内接受PCI。UFH组在医院里死亡、缺血事件和心肌梗死溶栓的大出血发生更频繁。比伐卢定组净不良临床事件发生率更低[3例(6.4%)vs12例(21.1%)]。结果发现与其他大型研究相同，行PCI的STEMI病人，接受溶栓治疗后，选择比伐卢定可减少缺血性和出血事件的发生，且更加安全。

2.3颈动脉支架置入术(carotid artery stenting，CAS)脑卒中是我国第一和美国第三导致死亡的原因，对于重度有症状或无症状的颈动脉狭窄病人来说，颈动脉内膜剥离术(carotid end arterectomy，CEA)是比内科药物治疗更有效的方法。近年来，随着血管内介入治疗技术的飞速发展，CAS开始于临床应用并取得了良好效果，现已用于治疗具有高风险CEA的病人。目前揭晓的一些前瞻、随机研究发现，CAS的疗效与CEA相当甚至更好，特别是对于CEA手术高风险的病人，CAS通常选择UFH抗凝。在此类病人中，比伐卢定在颈动脉支架使用的安全性，以及是否可替代UFH，尚未得到严格的评估。Wayangankar等[13]比较了3555例CAS，分别给予比伐卢定或UFH抗凝，比伐卢定组治疗的病人需要输注红细胞的出血或血肿发生率相对较低，为0.9%，而UFH组为1.5%，住院期间和30 d时的缺血事件，包括死亡、心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作等无显著不同。另一项单中心的研究观察了272例行CAS的病人用药后出血并发症、30 d内卒中和心肌梗死发生率，结果显示死亡、卒中、心肌梗死和出血的发生率均无显著差异[14]。

试验发现，对于许多行CAS的病人，比伐卢定并不差于UFH，其作为一种安全、有效的抗凝方案，可以替代UFH。但由于脑梗死病人易发生出血性转化，是颈动脉疾病病人发病和病死的重要危险因素，而且比伐卢定尚缺乏相应的拮抗剂，因此比伐卢定并不建议用于出血风险升高的病人，对于颅内出血的病人需谨慎使用。

2.4球囊主动脉瓣成形术(balloon aortic valvuloplasty，BAV)BAV用于主动脉瓣狭窄的治疗，易引起主动脉瓣关闭不全、出血并发症。两个大型的临床试验中心对BAV中比伐卢定与UFH的临床疗效进行了研究，在427例接受择期或紧急BAV病人中，223例接受比伐卢，204例接受UFH。与UFH组相比，使用比伐卢定的病人严重出血发生率更低(4.9%vs13.2%，P=0.003)，净不良临床事件(严重出血、主要不良心血管事件)降低(11.2%vs20.1%，P=0.01)。严重主动脉瓣狭窄行BAV，选用比伐卢定可减少严重出血，结果表明对接受BAV的病人，比伐卢定可能存在潜在的优势[15]。

2.5HITHIT是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。由于部分病人体内可以出现一种特异性抗体IgG，当肝素进入体内，与肝素-血小板第Ⅳ因子结合形成复合体，此复合体再结合特异性的IgG形成了HIT抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板聚集，使血小板减少以及血栓形成，导致严重的促凝血状态，容易引起高风险的血栓栓塞性事件。不引起HIT的抗凝剂，如阿加曲班、来匹卢定均已被美国FDA批准用于发生HIT或者存在HIT危险的病人进行PCI干预，美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/美国心血管造影和介入联合会(ACCF/AHA/SCAI)发布《经皮冠状动脉介入治疗指南》，建议HIT的病人应用比伐卢定或阿加曲班替代UFH(ⅠB类推荐)。

Dang等[16]对42例HIT病人比较应用阿加曲班、比伐卢定和来匹卢定，结果深静脉血栓形成、非致命性心肌梗死、卒中、截肢、全因死亡发生率基本一致，比伐卢定组达到目标部分活化凝血活酶时间最短。Skrupky等[17]研究共收入138例已知或可疑的成年HIT病人，结果发现，部分活化凝血活酶时间的中位数百分比及新血栓栓塞事件的发生率，比伐卢定组和阿加曲班组相似(P=0.238，P=0.718)，出血事件发生率两组也无显著差异。对于HIT的研究发现，比伐卢定和阿加曲班均达到和维持抗凝治疗的目的，临床疗效和安全性相似。

2.6体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)ECMO通常用于药物难治性的急性心力衰竭，随着医疗技术水平的提高，ECMO的并发症显著降低，生存率明显提高，但在ECMO治疗期间，出血或栓塞等凝血系统相关性并发症仍然是影响致病率及死亡率的主要因素之一。在ECMO辅助期间，血液与管路的异物表面持续接触，整个凝血系统向促凝方向倾斜，将血液肝素化可防止血液凝集。一项比伐卢定与肝素作为抗凝剂在ECMO的病例对照研究发现，两组间出血、血栓栓塞、ECMO支持持续时间、病死率和部分活化凝血活酶时间>80 s的次数无显著差异[18]。

Ranucci等[19]回顾性分析比较了比伐卢定和肝素在ECMO的疗效，收集21例病人(12名成人和9名儿童)，对标准凝血功能、失血、异体血制品使用、血栓栓塞性并发症和治疗费用进行了分析，发现比伐卢定组使用了更少的血小板浓缩液(P=0.008)、新鲜冷冻血浆(P=0.02)和纯化的抗凝血酶给药(P=0.048)，比伐卢定组术中出血量显著降低(P=0.015)，其儿童病人ECMO治疗的日常成本显著降低(P=0.008)。血栓栓塞并发症组间没有差异。比伐卢定可能代表ECMO中抗凝治疗的新方法，减少危及ECMO的血栓栓塞和出血并发症，可以安全地用于ECMO的心脏手术，具有更好的凝血作用、出血和异体输血少的优势。

3局限性

3.1无相应的拮抗剂肝素的抗凝作用与其分子中具负电荷的硫酸根有关，具有正电荷的碱性物质如鱼精蛋白或甲苯胺蓝都能中和其负电荷，抑制其抗凝血作用，临床使用肝素过量后，通常可使用鱼精蛋白快速抵消肝素的影响。而比伐卢定虽然具有不引起HIT的优势，但主要问题是缺乏独有的解毒剂，一旦过量，只能通过停药的途径解决。针对这一不足，国外正在研究一种配体作为比伐卢定的解毒剂，采用固定的药物单片柱，用低压色谱系统和盐梯度洗脱分离出非结合序列和结合序列，根据色谱差异分馏，通过实时聚合酶链式反应分析和选择，用454测序原理鉴定，再使用荧光各向异性法进行筛选，发现一种配体(JPB5)在缓冲液中其凝血时间呈剂量依赖性的减少，用20 μm的配体实现了几乎完全的拮抗作用[20]。这项研究预示着比伐卢定在安全性方面可能进一步超越UFH，能更好地增强病人的护理。

3.2价格较高比伐卢定过高的价格也是阻碍其临床应用的因素之一，但从成本效益来看，比伐卢定存在一定的优势。Pompidou注册[21]对216例接受PCI而不使用GPI的ACS病人进行了随机对照研究。在这些病人中，24例接受比伐卢定，192例接受UFH或低分子肝素。比伐卢定组的缺血性事件及出血或输血发生率小幅走低(0%vs4.2%，P=0.60；4.2%vs8.9%，P=0.70)，尽管药物的价格比较高，比伐卢定的总体成本略低(9167±3688vs14 016±14 749，P=0.23)。这项单中心的研究表明，比伐卢定在不增加总成本的情况下，达到与UFH或低分子肝素相似的临床疗效。

英国的一项研究评估比伐卢定与UFH+GPI的成本效益，从ACUITY试验原始数据的导出参数建立模型进行分析，GPI选择的是替罗非班。研究显示，每个病人的生存时间比伐卢定和UFH+GPI成本分别为10 903英镑和10 653英镑。病人平均存活10.87和10.82年，分别相当于5.96和5.93个质量调整生命年(quality adjusted life year，QALY)，并导致每QALY约9906英镑的增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)。结果发现比伐卢定较高的药品成本部分被较低的住院和出血成本所抵消。与UFH+GPI比较，比伐卢定很可能代表了一个具有成本效益的选择[22]。

3.3支架血栓的形成在以往一些研究中，发现比伐卢定可能导致支架血栓形成。在HORIZONS-AMI研究[10]中，24 h内急性支架血栓形成率(0.3%vs1.3%，P<0.001)UFH+GPI组有1%的绝对减少。然而，增加急性支架血栓形成率对30 d病死率和净不良事件发生率并不产生不利的影响。Steg等[23]随机分配2218例STEMI病人接受直接PCI，选用比伐卢定或UFH+GPI，30 d主要终点为死亡或不伴冠状动脉搭桥手术的出血。结果显示，比伐卢定减少严重出血风险的同时，急性支架内血栓形成的风险较高(1.1%vs0.2%，P=0.007)，死亡率(2.9%vs3.1%)和再梗死率(1.7%vs0.9%)无显著差异。虽然比伐卢定提高了30 d的临床疗效，减少严重出血的发生，但可能增加急性支架内血栓形成。

从药效学分析，由于比伐卢定的半衰期较短，而氯吡格雷达到最大的血小板抑制作用有相对较长时间的延迟，理论上PCI前2～6 h，病人还没有接受氯吡格雷，其抗凝作用是薄弱的。这段时间略微欠缺的抗凝作用可能影响了较高的急性冠状动脉支架血栓形成发生率；另外，在冠脉狭窄、堵塞以及冠脉内的硬件(导管、球囊、支架)引起血液缓慢流动的情况下，前向血流受到阻碍，影响了新鲜血流对比伐卢定的输送，使得在这些冠状动脉节段，凝血酶抑制作用变弱，凝血酶活性再生，可能会形成一个凝血环境，在这种环境下，易导致冠状动脉内血栓形成。介入医生应了解这种致命并发症的潜在风险，随时更换抗凝剂肝素或使用额外的GPI可能是更好的选择，这将需在今后的试验中进一步调查。

4展望

随着越来越多的临床和非临床试验的进行，比伐卢定在更多领域中的作用也将被发现，其独特的抗凝优势将逐步得到其他临床治疗领域的认可。随着其拮抗剂研究的进一步深入，一旦过量导致的出血危险性也将得以解决。预期比伐卢定在疗效和安全性上可能超越肝素，为临床的抗凝治疗提供一个更加合理的选择。

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[修回日期]2014-11-06

[本文编辑]吴铭权