ATO与ATRA联合小剂量HHT治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效

陈娟　卢红

(乐山市人民医院肿瘤科， 四川 乐山 614000)

ATO与ATRA联合小剂量HHT治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效

陈娟卢红

(乐山市人民医院肿瘤科， 四川 乐山 614000)

【摘要】目的探讨亚砷酸(ATO)、全反式维甲酸(ATRA)联合小剂量高三尖杉酯碱(HHT)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的临床疗效。方法按入院先后顺序，将48例APL患者随机分为观察组与对照组各24例。观察组先予ATRA+ATO+小剂量HHT诱导治疗，再以HA方案巩固治疗2个疗程；对照组先予ATRA+ATO+柔红霉素(DNR)诱导治疗，再以DA方案巩固治疗2个疗程。比较两组的完全缓解率(CR)、达CR时间、骨髓PML/RARa融合基因转阴率、不良反应、成分输血及住院费用等情况。结果观察组的CR、达CR时间及PML/RARa融合基因转阴率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组诱导期间败血症发生率低于对照组，输血小板量和平均住院费用少于对照组，组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论ATRA、ATO联合小剂量HHT治疗初诊APL效果确切，并发症发生率低，治疗费用少，具有重要临床应用价值。

【关键词】亚砷酸(ATO); 全反式维甲酸(ATRA); 高三尖杉酯碱(HHT)； 急性旱幼粒细胞白血病(APL); 疗效

急性早幼粒细胞白血病(APL)为M3型急性髓细胞白血病(AML)，约为AML的10%左右，临床表现主 要有发热、贫血、感染、出血等，本病发病急，如治疗不及时可危及患者的生命[1]。亚砷酸(ATO)和全反式维甲酸(ATRA)是目前治疗APL较常用的化疗药物，疗效显著，但均有一定的局限性。高三尖杉酯碱(HHT)是我国学者从粗榧属植物中提取的生物碱，具有白血病细胞毒作用及诱导分化和促凋亡作用[2]。我院肿瘤内科于2010年1月～2013年12月采用ATO、ATRA联合小剂量HHT治疗APL，疗效确切，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料48例APL患者均符合FBA协作组分型中的AML-M 3型,所有患者入院时均进行内科检查，体能状况良好(ECOG指数O-1)，均无严重的肝肾功能异常及感染。按入院先后顺序将48例APL患者随机分为观察组和对照组各24例，两组的年龄、性别比、PML/RARa融合基因阳性及临床表现等差异无显著性(P>0.05)，见表1，具有可比性。

表1　两组患者的一般情况比较±s)

注:与对照组比较,P>0.05

1.2治疗方法①诱导治疗:两组均以ATO+ATHA行诱导治疗，即ATRA45 mg/m2·d口服；5%葡萄糖500ml稀释0.1%ATO注射液10 mg后每日滴注1次，每次持续3～4 h，连续用药，直至形态学检查提示完全缓解(CR)。在诱导治疗开始的第3天，观察组静滴HHT 2mg/d,连用7～10 d；对照组静滴DNR 45 mg/m2·d，连用3 天。②巩固治疗：观察组予HA方案化疗，即静滴HHT 2.5mg/m2·d、Ara-C 100mg/m2·d，连用1～7天；对照组予DA方案化疗，即静滴DNR 45mg/m2·d，连用1～3天，Ara-C 100mg/m2·d，连用1～7天。于疗程结束后21天行细胞形态学检查，可重复巩固治疗方案1次。③中枢神经系统白血病的预防：脑脊液检查常规于诱导缓解后及每个巩固疗程前进行，并缓慢鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)10 mg、Ara-C 50 mg、地塞米松5 mg。治疗过程中所有患者均给予成分输血(使血红蛋白>70 g/L)，补充血小板(使血小板计数>20×109/L)和给予小剂量肝素静脉滴注抗凝和新鲜血浆等治疗。

1.3观察指标及方法观察两组患者的临床疗效和达CR时间。诱导治疗及巩固治疗结束时行骨髓检查计算PML/RARa融合基因转阴率，观察不良反应发生情况、成分输血及住院费用等情况。

1.4疗效判定[3]CR(完全缓解)：白血病症状体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓 M3 型原粒+早幼粒≤5%，无 Auer 小体。

1.5统计学处理应用SPSS 16.0软件处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗效果比较两组患者的CR及达CR时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；诱导结束时、巩固治疗后两组的PML/RARa融合基因转阴率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2　两组患者疗效及相关指标比较

注:与对照组比较，P<0.05

2.2两组患者成份输血及住院费用比较观察组的输血小板量和平均住院费用均少于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)，而输新鲜冷冻血浆量与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3　两组患者成份输血及住院费用比较

注:与对照组比较，①P<0.05

2.3两组患者不良反应比较在诱导期，观察组败血症发生率小于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)；而白细胞高峰均值、APL综合征发生率、肝功能异常发生情况，两组间差异无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4　两组患者不良反应情况比较[n(×10-2)]

注:与对照组比较，①P<0.05

3讨论

目前国内常推荐ATRA、ATO和DNR三联方案作为一线方案用于初发APL患者的药物诱导治疗，其中ATO和ATRA均通过作用于PML/RARα融合蛋白起到治疗APL的作用[4]。在早幼粒细胞中，PML/RARα融合蛋白能阻碍正常分化基因表达，加大异常分化基因的表达，而ATO 能诱导PML蛋白寡聚化，促使其与 PML/RARα分离，促进诱导的早幼粒细胞完成终末分化而成熟，这是治疗本病的重要基础[5]。ATRA主要作用于PML/RARα融合蛋白的RARα部位，诱导早幼粒细胞向成熟细胞转化起到治疗APL的作用，不会引起明显的骨髓抑制，还可减少化疗导致的出血和严重感染,但患者易对ATRA产生耐药性，产生维甲酸综合征[6]。ATRA和ATO两者联合具有协调促分化作用，用于治疗APL患者具有获得完全缓解时间较短、血小板恢复较快、不良反应增加不明显等优点。

DNR在用于初发APL患者的临床实践中，存在一些比较棘手的问题。首先，初发APL患者如在诱导治疗早期就给予DNR治疗，会造成大量肿瘤细胞破坏，加重凝血功能障碍和增加出血死亡及严重感染机会。在对照组中我们采用先联合应用ATRA和ATO 3天后，再根据外周血白细胞计数调整HHT的给药剂量、避免骨髓造血功能过度抑制的治疗策略，有效预防了高白细胞综合征、 严重凝血功能障碍和严重感染的发生，且明显减少了血小板和血浆输注量[7]。其次，我国部分患者无经济条件使用DNR。基于上述原因，有必要探索更可靠的方案用于APL 患者的治疗。HHT是我国学者从三尖杉属植物中分离、提取的治疗白血病的药物，属于细胞毒药物，经较多的文献研究证明，其能够有效杀伤免疫细胞，并对各个增殖周期的癌细胞均有显著的抑制作用。目前对于HHT的毒副反应的报道较少，加上其价格较低，因此我们选择HHT联合ATHA与ATO，替代DNR联合ATRA与ATO治疗APL患者[8]。

本组资料中，观察组先予ATHA+ATO+小剂量HHT诱导治疗，而对照组先予ATRA+ATO+柔红霉素(DNR)诱导治疗。结果显示，两组间的CR、达CR时间、PML/RARa融合基因的转阴率比较，差异无显著性(P>0.05)，而诱导治疗期间观察组的医疗费用明显低于对照组，组间差异有显著性(P<0.05)，除了HHT价格明显低于DNR外，主要与观察组的成分输血量较少、感染发生率较低有关。最后，儿童APL患者、部分老年患者以及有心脏病史患者， 临床医生在使用DNR时也十分谨慎，常减量使用而影响疗效。与DNR相比，HHT对心脏的毒副作用更小。因此 对上述APL患者采用HTT联合ATHA与ATO治疗可能更加合理[9]。

4结论

ATO、ATHA联合小剂量HHT诱导治疗初发APL，相较于ATO、ATHA联合DNR，具有疗效好、诱导治疗期间不良反应少和医药费用低廉的优点，而且HHT来源丰富，为临床治疗初发APL提供了一个新的选择，具有重要临床应用价值。

【参考文献】

[1]宋奎,许晓军,黄贵年,等．全反式维甲酸联合高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究[J].实用临床医药杂志,2011,15(01):46-49.

[2]徐斌,高清平,姚春.成人急性早幼粒细胞白血病治疗方案与疗效分析[J].临床血液病杂志,2008,21(11):572-574.

[3]郭子文,许晓军,周云香,等．高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗老年急性早幼粒细胞白血病的疗效[J].中国老年学杂志,2013,33(11):2518-2519.

[4]古健,陈焯文.全反式维甲酸、亚砷酸联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病[J].内蒙古中医药,2010,39(9):1228-1229.

[5]常城,陆俊羽,孔佩艳,等.全反式维甲酸对急性白血病骨髓基质细胞JWA基因表达及粘附功能的影响[J].西部医学,2010,22(07):1186-1187,1190.

[6]袁烨,李巍,林冬,等.高三尖杉酯碱联合维甲酸和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究[J].中华血液学杂志,2013,34(02):144-148.

[7]丁静,戴海滨,张延清,等．全反式维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察[J].现代肿瘤医学,2012,20(12):2616-2617.

[8]刘艳，赵洪国.ATRA、ATO联合小剂量HHT治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察[J].山东医药,2011,51(19):75-76.

[9]罗保安.亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].河北医药,2012,34(16):2441-2442.

论文“资料与方法”的表达方式与基本要求

根据论文的内容、研究目的，论文中“资料与方法”的表达方式是有差别的，从命名方法可区分为：资料与方法、材料与方法、对象与方法、实验与方法等等。对“资料(材料、对象、实验)与方法”的撰写基本要求：①应根据论文内容交待相关临床资料、材料、对象及/或基础实验；②说明样本量及代表性；③所用设备仪器情况；④设计方案、步骤及纳入与排除标准；⑤若为动物实验，应介绍动物情况、实验方法、观测项目及注意事项；⑥若涉及药物 试验、应用，应说明药物名称、成份、剂量、生产厂、出产日期、批号、型号、使用方法、作用及观测指标等；⑦介绍所采用的诊断、治疗、评价方法与标准；⑧正确选用统计学分析与处理方法。来稿中的常见缺陷有：资料、方法介绍不详；缺少对象选择标准；诊断、治疗、评价方法与标准介绍不详；缺少观察指标描述；动物模型与实验步骤介绍不清、不详；样本过小，随机分组说明不具体，未遵循齐同对比原则等。希作者撰稿时注意上述问题，以提高论文质量和被录用率。

(本刊编辑部)

ATO, ATRA combined with low-dose HHT in treatment of acute promyelocytic leukemiaCHEN Juan, LU Hong

(DepartmentofOncology,LeshanPeople’sHospital,Leshan614000,Sichuan)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of arsenic trioxide (ATO), all-trans retinoic acid(ATRA) combined with low-dose homoharringtonine (HHT) in treatment of acute promyelocytic leukemia (APL).MethodsAccording to the order of admission, 48 patients with APL were randomly divided into observation group and control group (n=24). Observation group was the first to give ATHA + ATO + low-dose HHT induction therapy after treatment with HA solutions consolidate two courses, while the control group was given first ATRA + ATO + daunorubicin (DNR) induction therapy, after consolidation therapy program to DA 2 treatment. The complete remission rate (CR), the time of CR, bone marrow PML / RARa fusion gene negative rates, adverse reactions, blood component transfusion and hospitalization expenses were observed.ResultsCR, CR, time and PML / RARa fusion gene negative rate of observation group were not different from that of the control group (P>0.05). The incidence of sepsis, amount of platelet transfusions and the average hospital costs of the observation group were lower than that of the control group (P<0.05). ConclusionATO, ATRA combined with low-dose HHT in treatment of newly diagnosed APL has exact clinical efficacy, low complication rate and less the cost of treatment.

【Key words】Arsenite; ATRA; Homoharringtonine base; Acute promyelocytic leukemia drought; Efficacy

(收稿日期：2014-09-14； 编辑： 母存培)

【中图分类号】R 733.7

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.028