伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤预后指标评价*

高红祥　张晓智　党亚正　康文星

(1.西安交通大学第一附属医院放疗中心, 陕西 西安 710061; 2. 解放军第323医院放疗中心, 陕西 西安 710054)

伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤预后指标评价*

高红祥1张晓智1党亚正2康文星2

(1.西安交通大学第一附属医院放疗中心, 陕西 西安 710061; 2. 解放军第323医院放疗中心, 陕西 西安 710054)

【摘要】目的评价不同预后评级系统对伽玛刀治疗非小细胞肺癌(NSCLS)脑转移瘤的生存及预后预测的有效性。方法回顾性分析76例行伽玛刀治疗的NSCLC脑转移瘤患者的临床资料,单纯SRS组49例,联合全脑放疗(WBRT)组27例。Kaplan-Meier法计算生存率及单因素分析、COX回归模型多因素分析。结果SRS组中位生存期为6个月，联合WBRT组为7个月。单因素分析显示，病理、中枢外转移、原发灶控制、KPS评分、位置、RPA分级、GPA评分、SIR评分均与预后显著相关；用伽玛刀行单独SRS组与联合WBRT组在生存期上差异无显著性(χ2=0.077，P=0.781)，其中RPA评级系统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级中位生存期分别为14、7、3个月(χ2=71.094，P=0.000)；GPA评级系统的0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分的中位生存期分别为2、5、12、20个月(χ2=40.988， P=0.000)；SIR评级系统的1～3、4～7、8～10分的中位生存期分别为4、7、18个月(χ2=19.054，P=0.000)。多因素分析显示，KPS评分、中枢外转移、原发灶控制为预后独立因素 (χ2=23.871， P=0.000；χ2=5.475，P=0.019；χ2=5.391，P=0.020)。单独对RPA、GPA、SIR系统进行COX分析，均呈显著相关(χ2=4.376，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)。纳入全部评级系统，COX分析仅示SIR评分呈显著相关(P=0.025)。结论KPS评分、原发灶控制情况、中枢外转移是影响NSCLC脑转移瘤患者生存的独立因素，SIR评分更能对预后进行有效预测。

【关键词】非小细胞肺癌； 脑转移瘤； 伽玛刀/立体定向放射外科； 生存/预后指标分析

近年肺癌已成为人类致死性肿瘤中的头号杀手，其占所有因肿瘤死亡人数的18%[1]。而肺癌在发生脑转移后预后很差，严重影响了患者的生存时间。未经治疗的脑转移瘤患者中位生存期仅为1个月，类固醇激素的应用使中位生存期延长到了2个月，全脑放疗(Whole Brain Radiotherapy,WBRT)作为标准治疗方案后,其中位生存期达到3～6个月，立体定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery,SRS)技术的应用更将患者的中位生存期延长至8个月。由于这些新技术的应用，因颅脑疾病进展而死亡的风险大为减少，而由于全身疾病进展导致的死亡更多。因此，找到一个有效的预后评估系统将不同人群区分开，为新技术的应用提供同质性的检验及比较，从而减少对预后情况差者的过度治疗。本文通过对近3年伽玛刀治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤患者生存期的回顾性分析，旨在探讨影响其预后的因素及评估现有各预后指标系统的有效性。

1资料与方法

1.1临床资料选择2010年2月～2012年12月治疗的76例非小细胞肺癌脑转移瘤患者为研究对象，随访时间6～40个月。全部患者均经颅脑增强MR及胸部增强CT扫描诊断，并经穿刺病理活检确诊。76例患者中男37例，女39例，年龄33～81岁，中位年龄58岁；鳞癌20例,腺癌52例，其他病理类型4例；单发转移灶32例，2个转移灶17例，3个转移灶10例，>3个转移灶17例。49例患者单纯行SRS治疗，男23例，女26例，年龄33～78岁，中位年龄58岁；鳞癌14例,腺癌33例；单发转移灶27例，2个转移灶14例，3个转移灶7例，>3个转移灶1例。27例患者行SRS联合WBRT治疗，男14例，女13例，年龄44～81岁，中位年龄59岁；鳞癌6例,腺癌19例；单发转移灶5例，2个转移灶3例，3个转移灶3例，>3个转移灶16例。

1.2治疗方法WBRT为Elekta直线加速器行对穿野适形放射治疗，6MV X射线，95%等剂量曲线包绕全脑，剂量分布均匀度≤±5%，处方剂量DT 33Gy/15f·3w。SRS采用Masep旋转式头部伽玛刀治疗，以1.5T核磁共振2.5mm增强轴位扫描定位，PTV定义为强化病灶，单纯SRS靶区周边剂量给予遵循RTOG 90-05方案(单次立体定向放射外科SRS脑转移瘤边缘最大剂量：肿瘤最大直径≤20、21～30、31～40mm分别对应24、18、15Gy)，采用40%～60%等剂量曲线包绕，同期联合WBRT时周边剂量相应减少30%。

1.3预后评级指标生存期从治疗结束后计算。采用RTOG脑转移瘤回归分割分析(Recursive Patitioning Analysis,RPA)、分级预后评价(Graded Prognostic Assessment,GPA)及放射外科评价指数(Score Index for Radiosurgery，SIR)进行预后评级(表1)。

表1　3种预测指数模型

1.4统计学方法应用SPSS 19.0软件包进行统计分析，Kaplan-Meier法计算生存率，Logrank法进行组间差异比较，并行单因素分析和COX回归模型多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1生存情况全组经治疗后6个月、1年生存率分别为48.7%和25.2%，中位生存期为6个月。其中单纯SRS治疗组6个月、1年生存率分别为46.9%和24.6%，中位生存期为6个月；联合WBRT组6个月、1年生存率分别为51.9%和25.9%，中位生存期为7个月，组间生存率差异无统计学意义(χ2=0.077，P=0.781，图1)。RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ级6个月生存率分别为71.4%、56.3%和0.0%，1年生存率分别为58.5%、20.1%和0.0%，中位生存期分别为14、7、3个月(χ2=71.094，P=0.000)，组间差异均有统计学意义(χ2=7.795，P=0.005；χ2=50.782，P=0.000；χ2=26.339，P=0.000，图2)。GPA 0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分者的6个月生存率分别为0.0%、43.4%、75.0%和100.0%，1年生存率分别为0.0%、16.6%、50.0%和76.2%，中位生存期分别为2、5、12、20个月(χ2=40.988，P=0.000)，组间差异均无统计学意义(χ2=2.758，P=0.097,图3)。SIR 1～3、4～7、8～10分者的6个月生存率分别为9.1%、53.2%和100.0%，1年生存率分别为0.0%、25.8%、100.0%，中位生存期分别为4、7、18个月(χ2=19.054，P=0.000)，组间差异均有统计学意义(χ2=12.149，P=0.000；χ2=8.249，P=0.004；χ2=5.787，P=0.016，图4)。

图1不同治疗方案总生存比较

Fig.1Overall survival by different therapeutic schedule

图2RPA分级总生存比较

Fig.2Overall survival by RPA

图3GPA评分总生存比较

Fig.3Overall survival by GPA

图4SIR总生存比较

Fig.4Overall survival by SIR

2.2预后因素分析单因素分析各预后因素，原发灶控制情况、病理类型、中枢外转移情况、KPS评分、病灶所处位置与生存期显著相关(均P<0.05，表2)。其中病理类型对生存期的影响：鳞癌、腺癌和其他类型中位生存期分别为6、7和2个月(χ2=14.861，P=0.001)，但组间比较，鳞癌与腺癌差异无统计学意义(χ2=1.212，P=0.271)。病灶所处位置对生存期的影响：幕上、幕下、全脑中位生存期分别为7、15和4个月(χ2=10.938，P=0.004)，组间比较，幕上与幕下(χ2=4.884，P=0.027)、幕上与全脑(χ2=4.260，P=0.039)、幕下与全脑(χ2=7.480，P=0.006)均有统计学意义(均P<0.05)。KPS评分对生存期的影响：≥70、<70分的中位生存期分别为8、3个月(χ2=64.449，P=0.000)。原发灶控制与否对生存期的影响：未控、控制者的中位生存期分别为6、8个月(χ2=3.931，P=0.047)。中枢外是否有转移对生存期的影响：无转移、有转移者的中位生存期分别为8、4个月(χ2=29.867，P=0.000)。单因素分析各预测指数模型，RPA、GPA、SIR均与生存期显著相关。多因素分析显示，KPS评分、原发灶控制情况、中枢外转移是预后的独立影响因素(表3)。分别对RPA、GPA、SIR进行COX模型分析时，显示3者对预后均呈显著相关(χ2=4.379，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)；但当全部纳入COX模型时，仅SIR评分与预后显著相关(P=0.025)。

表2　单因素分析脑转移总生存影响

注:同期脑转移指诊断原发病和脑转移时间间隔≤2个月

表3COX回归模型多因素预后分析

Table 3Prognosis of overall survival in different treatment by multivariate analysis

因素βSEχ2PHR原发灶控制-0.5820.2515.3910.0200.559中枢外转移0.8530.3645.4750.0192.346KPS评分2.4010.49123.8710.00011.033RPA分级0.7650.3664.3790.0362.149GPA评分-0.6470.2228.5130.0040.524SIR评分-1.1270.32911.7140.0010.324SIR/GPA/RPA0.025/0.093/-

3讨论

近年随着肺癌临床研究的深入，有不少的临床证据[2]表明，针对出现脑转移的Ⅳ期非小细胞肺癌，在全身治疗的基础上进行适当的局部处理，可给这一亚型的肺癌患者带来最好的临床获益。找到准确的可预测预后的因素及制定出一个切实可行的预后评级系统，能更有效地指导临床选择最佳治疗方案。

现在很多研究[3～8]明确的影响肺癌脑转移的预后因素有：年龄、KPS评分、颅外转移、原发灶控制、病灶数目和瘤体体积。本研究通过单因素及多因素分析得出，原发灶控制、中枢外转移、KPS评分为独立预后因素，与文献报道相符。KPS评分是Karnofsky和Burchenal在1940年提出的，但由于其在疾病的发展过程中时有变化，所以在预测疾病预后时有一定的主观臆断。比如脑转移瘤因其水肿占位效应所致的神经功能障碍，一般在脱水及激素治疗后短期内可恢复。中枢外转移情况，更是随影像学技术的发展而检出不同，如PET-CT对全身各系统的转移性肿瘤检出率明显较普通CT高[9]。所有上述的独立因素，无论在诸多研究中显著性有多大，均因其客观局限性导致不能单独应用于指导临床实践。只有系统地综合应用各因素制定出一个预后评级系统，才能在确定治疗方案时起作用。

RPA是RTOG[10]于1997年建立起来的第一个预后评级系统，包含了年龄、KPS评分、中枢外转移、原发灶控制4个因素。此后也有众多研究者对其做过多次验证，但所得生存期存在较大差异。究其原因，可能是由于RPA Ⅲ级仅以KPS作为分级标准，完全忽略了体质状态在疾病发展过程中是可变的。另一方面，RPA分级模型并未区分病理类型，而事实上不同组织学类型对治疗的预后差异很大。

随着数据库的增大，越来越多的数据表明，病灶数目也是一个重要预后指标。再者，对颅外其他病变的控制，一直无定量指标，各中心及研究单位依据自身经验及医疗设备情况对原发灶是否控制做出主观推测。鉴于此，2008年发展了一种新的预测模型-GPA分级系统[11～13]。此系统旨在强调其目的用于对最佳治疗方案的筛选，故未包括原发灶是否控制、病灶体积等相关指标。但此系统中依旧存在对中枢外转移情况的评价，这点对预期生存期短的患者来说，并不是日常检查项目所必须的，且繁复及易漏诊。

基于前两种评级系统对于颅内病灶本身所具有的特征忽略，Eduardo等[14]提出了SIR评级系统，增加了病灶体积因素，这点经Baschnagel等[7]确认为预后的显著独立因素。在一项对2500例患者的回顾性分析中[15]，也证明SIR评级系统除对总生存期能有效预测外，对有神经功能保留的生存期预测也能较其他预后评价系统为优。

本文通过对RPA、GPA、SIR 3种预后评级系统的分析，都能预测疾病的预后，但当纳入COX模型时，只有SIR评分具有显著独立性。这也在一定程度上说明了SIR评分系统在生存的预测上较其他系统更具准确性。原因：①RPA Ⅲ级仅以KPS评分<70分作为分级标准，且KPS评分在疾病的不同状态中具有可变性。②RPA、GPA中仅以中枢外转移或原发灶控制与否作为指标，而忽略掉之前治疗对疾病的控制程度，即未区分原发灶或转移灶对治疗的反应情况。③首次纳入瘤体负荷量作为指标。另外，本研究同时也分析了联合全脑放疗组的生存状况。对于颅内脑转移瘤患者，1～4个病灶时，是否联合全脑放疗一直存在争议，两项随机对照试验[15,16]表明，尽管在局控率及颅内病灶控制率上联合组存在优势，但总生存率未见明显改善。即使是各指南推荐>4个病灶者须联合治疗的方案，在一项多中心回顾性分析[17]中同样证明生存率未见改善。本研究结果也表明，联合组中位生存期与单独SRS组无差异。

4结论

KPS评分、原发灶控制及中枢外转移是影响NSCLC脑转移瘤患者预后的独立因素，而SIR评分系统对NSCLC脑转移瘤预后预测更具准确性。

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Evaluation for prognostic indices of brain metastases from non-small cell lung cancer after gamma knife treamentGAO Hongxiang,ZHANG Xiaozhi,DANG Yazheng,etal

(1.DepartmentofRadiotherapyCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;

2.DepartmentofRadiotherapyCenter, 323hospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the significance of different prognostic score indices for patients with brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer after Gamma-knife (GK). Methods76 patients with BM after GK treatment were retrospectively analyzed. There were 49 patients treated by Stereotactic Radiosurgery (SRS), 27 patients treated by SRS combined with Whole Brain Radiotherapy (SRS+WBRT). We used Kaplan-Meire method for univariate analyses, Cox regression model for multivariate analyses. ResultsMedian overall survival of radiosurgery group and SRS+WBRT group were 6 months and 7 months, respectively. Univariate analysis showed that extracranial disease status, KPS score, histological type, site of lesions, Recursive partitioning analysis (RPA), Graded Prognostic Assessment (GPA) and Score Index for Radiosurgery in Brain Metastases (SIR) were significantly correlated with prognosis. There was no difference of survival between SRS and SRS+WBRT for non-small cell lung cancer patients with BM(X2=0.077,p=0.781). Median survival of patients in the RPA classes Ⅰ, Ⅱand Ⅲ was 14 months, 7 months and 3 months, respectively (χ2=71.094，P=0.000).Median survival of patients in GPA group from classes 0-1,1.5-2.5,3 and 3.5-4 were 2 months, 5 months,12 months and 20 months, respectively(χ2=40.988， P=0.000). Median survival of patients in SIR group from 1- 3, 4- 7 and 8-10 was 4 months, 7 months and 18 months ,respectively(χ2=19.054,P=0.000)). Multivariate analyses demonstrated that KPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors (χ2=23.871,P=0.000;χ2=5.475,P=0.019;χ2=5.391,P=0.020). Multivariate analysis also demonstrated significance difference for RPA/GPA and SIR, when tested individually(χ2=4.376,P=0.036；χ2=

8.513，P=0.004;χ2=11.714，P=0.001). Applying the Cox Model to all of the three prognostic classifications, only SIR reached independent significance (P=0.025).ConclusionKPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors for non-small cell lung cancer patients with BM. Applying RPA, GPA and SIR classifications to our patients’ data, only SIR demonstrated better accuracy in predicting prognosis.

【Key words】Non-small cell lung cancer； Brain metastases； gamma-knife/stereotactic radiosurgery； Survival/prognostic index analysis

(收稿日期：2015-04-16； 编辑： 母存培)

通讯作者：张晓智，E-mail:zhang9149@qq.com

基金项目：陕西省自然科学基金(2010JM4053)

【中图分类号】R 734.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.019