低分子肝素用于溃疡性结肠炎抗炎干预中的可行性分析

王溶

（四川宜宾市第三人民医院 消化内科 四川宜宾 644000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）为慢性非特异性炎症性疾病，病变累积部位以结肠黏膜或黏膜下层。目前UC发病机制尚不明确，虽然发病率远低于欧美国家，但流行病学调查报告显示UC发病率有升高趋势［1］。UC患者多反复发作，因而常规药物治疗效果不佳。近年有国内外相关研究指出［2］，UC患者多出现血液高凝，且易合并动脉血栓或深静脉血栓，且血栓形成与疾病发生发展有明显关系，抗凝治疗在UC临床治疗过程中也随之受到重视。低分子肝素同时具备抗凝、抗血栓及抗炎作用，因而有专家推荐可将其应用于UC患者的临床治疗［3］，但目前临床缺乏可行性报告。本文以收治UC患者为例，探析低分子肝素在溃疡性结肠炎抗炎干预中应用的可行性。

1 资料与方法

1．1 纳入及排除标准 纳入标准：①符合中华医学会消化病分会所制定《溃疡性结肠炎诊断标准》［4］中UC诊断标准并经结肠镜证实处于活动期；②DAI（疾病活动指数）在3～10分；③年龄18～70岁。排除标准：①合并肝、肾功能不全、造血系统及心脑血管原发病者；②伴结肠梗阻、狭窄、肠穿孔、结直肠癌、中毒性巨结肠等严重并发症者；③精神病患者；④重度及急性暴发型UC患者；⑤对治疗药物过敏者；⑥妊娠及哺乳期女性。

1．2 一般资料 2011年1月至2014年12月共收治107例UC患者作为研究对象，随机分为观察组（54例）与对照组（53例）。观察组男29例、女25例，年龄 23～65 岁，平均（46．7 ± 6．9）岁。 病程 0．4～4 年，平均（2．4 ± 0．7）年。22 例为轻度、32 例为中度。 对照组男 25 例、女 28 例，年龄 26～62 岁，平均（46．3 ±7．4）岁。病程 0．3～5 年，平均（2．2 ± 0．6）年。24 例为轻度、29例为中度。两组性别、年龄、病程、病情严重程度等一般资料的差异无统计学意义（P﹥0．05）。

1．3 治疗方法

1．3．1 对照组 采取常规治疗。口服复方谷氨酰胺肠溶胶囊（地奥集团成都药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字 H51023598，规格：0．25 g＊12 s）：0．5 g／次、3 次 ／d；口服 5-氨基水杨酸肠溶片（安徽东盛制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20020211，规格：0．4 g＊24 s）：1．0 g／次、3 次 ／d。 另外应用黄连素和锡类散进行保留灌肠，每晚1次。疗程共15 d。

1．3．2 观察组 在对照组基础上应用低分子肝素钙（Glaxo Wellcome Production生产，批准文号：H20080483，规格：1．0ml：10250AXaIU×1 支）：皮下注射，每次4750IU抗Xa因子，间隔12 h注射1次，共15 d。

1．4 观察指标及疗效评定 ①比较两组治疗前后炎症因子指标CRP（C-反应蛋白，正常范围0～8 mg／L）、内镜指数 EI及DAI（DAI评分越高患者机体症状越差）；②比较两组治疗前后凝血指标，包括PT（凝血酶原时间，正常范围 10．5～13．5 s）、APTT（活化部分凝血活酶时间，正常值： 21～37 s）、D-dimer（D-二聚体，正常范围 0～252 μg／L）、TT（凝血酶凝结时间，正常范围 13．5～19．5 s）；③比较两组治疗总有效率，参照中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组所制定 《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见（2007 年，济南）》［5］中评价标准：显效：患者症状明显缓解，大便次数减少为1～2次／d，无便血、大便常规检查中无红细胞与白细胞，结肠镜检查可见肠黏膜基本恢复。有效：患者的临床症状有所缓解，大便次数减少为2～4次／d、大便成形、无便血、大便常规检查中有白细胞与红细胞但均＜10个／Hp，结肠镜检查可见轻度炎症反应、肠黏膜部分假息肉形成，为有效。未达以上标准，为无效。治疗总有效率=（显效+有效）／n×100%。并进行随访，比较半年内复发率；记录患者治疗期间不良反应，比较不良反应发生率。

1．5统计学方法 将相关数据输入至统计学软件SPSS19．0 中进行分析，计数资料用（%）表示，χ2检验，计量资料采用（x¯±s）表示，t检验，P﹤0．05 为差异有统计学意义。

2结 果

2．1 两组治疗前后CRP、内镜指数EI及DAI的比较 两组治疗前CRP、内镜指数EI及DAI的差异均P﹥0．05，治疗后观察组CRP、内镜指数EI及DAI均低于治疗前及对照组治疗后，差异P﹤0．05，见表1。

2．2 两组治疗前后凝血指标的比较 两组治疗前各项凝血指标的差异均P﹥0．05，治疗后观察组PT、APTT、D-dimer、TT等凝血指标均低于治疗前及对照组治疗后，差异 P﹤0．05，见表 2。

2．3 两组临床疗效、复发率及不良反应的比较 观察组治疗总有效率为 84．2%（46／54）， 高于对照组62．3%（33／53），差异 P﹤0．05；观察组治疗期间出现3例恶心、2例头痛、1例皮疹，不良反应发生率为11．1%（6／54），对照组出现 2 例恶心、2 例头痛，不良反应发生率为 7．5%（4／53），差异 P﹥0．05；另外两组复发率分别为 3．7%（2／54）、5．7%（3／53）， 差异 P ﹥0．05，见表 3。

表1 两组治疗前后CRP、内镜指数EI及DAI比较结果（x¯±s）

表2 两组治疗前后凝血指标比较结果（x¯±s）

表3 两组临床疗效、复发率及不良反应发生率比较结果［n（%）］

3 讨论

UC发病原因较多，涉及生活环境、肠道菌群、免疫应答、遗传易感性等多方面［6］，机体受到以上因素作用，体内凝血系统被激活，导致微静脉、微动脉甚至大静脉与大动脉血管血栓形成，血管舒张功能减弱，最终引起组织低灌注状态及肠道黏膜愈合不良。有临床研究显示［7］，炎症性肠病患者合并血栓栓塞几率远高于其它疾病，约为3～4倍，目前临床有关UC合并颅静脉窦血栓、肾静脉血栓、左心室血栓等血栓性疾病已广泛报道。也有临床研究显示［8］，UC患者凝血因子表达增加，且活动期患者凝血因子、纤维蛋白原等指标均显著高于缓解期。上述研究表明血液促凝物质增多致使血栓形成已经成为UC患者主要特点之一，临床治疗除需进行抗炎外还应尽量恢复凝血指标的正常，缓解血液高凝状态。

曾有研究表明［9］，普通肝素治疗UC具有良好疗效，低分子肝素与传统肝素相比具有安全性高、疗效佳等优点，逐渐得到广泛应用，但目前临床有关低分子肝素治疗UC的相关研究较为缺乏。为探析低分子肝素在UC临床抗炎干预中的应用可行性，本研究观察组在对照组常规治疗基础上应用低分子肝素钙进行治疗，结果显示观察组患者的凝血指标获得更大幅度改善，治疗效果更佳。UC为炎症性疾病，抗炎为治疗的基础与根本。观察组联合低分子肝素后CRP、内镜指数EI及DAI降低幅度均更大，我们认为低分子肝素发挥了明显抗炎作用。低分子肝素的抗炎作用已受到重视，有动物试验显示［10］，对结肠炎模型大鼠注射2周低分子肝素，其血清IL-8及肠系膜TNF-α显著下降，结肠黏膜损伤减轻，表明低分子肝素可通过抗凝途径介导及下调炎症介质水平的方式实现抗炎作用，以减轻黏膜损伤。因而观察组CRP 由（14．9±3．0） mg／L 降低至（8．3±2．2） mg／L。 随着炎症反应的缓解与消除，患者内镜检查结果随之获得改善， 内镜指数EI也由 （6．3±0．7） 分降低至（3．7±0．4）分。炎症性疾病对机体代谢的影响较大，因而患者营长状况也会随之受到影响，观察组患者DAI由治疗前（6．8 ± 0．8）分降低至（3．8 ± 0．4）分，进一步提示患者炎症反应得到更有效抑制，机体活动状态更佳。

近年有研究发现［11］，炎症与凝血、血栓形成之间联系密切，一方面炎症更易引起血液高凝状态，主要在于炎症因子可激活C反应蛋白对单核细胞及内皮细胞造成刺激引发凝血反应，另外血栓形成中物质也可加重炎症反应，如纤维蛋白沉淀会导致组织缺血缺氧，刺激炎症因子进一步释放。因而炎症反应开始时凝血系统即被激活，两者相互影响。而低分子肝素在发挥抗炎作用同时还通过发挥抗凝、抗血栓作用促进疾病恢复。低分子肝素主要通过抑制凝血酶及凝血活性因子Xa发挥抗凝作用［12］。凝血酶及凝血活性因子Xa均依赖普通肝素的戊糖结构与抗凝血酶结合，其中普通肝素对凝血酶的抑制需与凝血酶直接结合。低分子肝素片段较短，因而与凝血酶的结合能力较普通肝素弱，抗凝血酶作用也随之减弱，主要表现为抗FXa作用，可在一定抗凝作用基础上减少出血风险，应用价值高于普通肝素。可见，低分子肝素的抗Fxa作用较强，可致凝血酶激活与血小板聚集，避免暂时性血小板凝块向永久性血小板纤维蛋白凝块转变、增强血液流动性，进而抗血栓形成［13］。因而观察组治疗后 PT、APTT、D-dimer、TT 等凝血指标均低于治疗前及对照组治疗后，改善幅度更佳，治疗效果随之获得强化，治疗有效率达84．2%（46／54），高于对照组 62．3%（33／53），优势明显。 两组不良反应发生率接近，且半年随访结果显示复发率的差异也无统计学意义，提示在药物不良反应方面，低分子肝素的应用并不会增加明显副作用，安全性较高，但尚未发现其在减少复发方面的效果，有待进一步探索。

综上所述，低分子肝素在溃疡性结肠炎抗炎干预中的应用可强化抗炎效果的同时发挥抗凝、抗血栓作用，利于疾病恢复，且安全性高，具有较大可行性，值得借鉴。

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