利福昔明预防肝性脑病复发的Meta 分析

王瑶芬

湖北科技学院临床医学院，湖北 咸宁437100

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是终末期肝病常见的并发症之一［1］。目前治疗策略之一是减少肠道氨的生成和吸收［2］。利福昔明(Rifaximin)是利福霉素的半合成衍生物，其抗菌谱广，抗菌活性强，口服给药从肠道吸收极少，大部分药物通过粪便排泄，是一种用于局部肠道感染的药物，通过杀菌作用减少肠道细菌产氨，起到降低血氨，减少HE 的发生、发展的作用。且利福昔明是一种不被吸收的广谱抗生素，不良反应少，不易耐药，可长期服用［3］。为此，本文采用循证医学方法，系统评价利福昔明预防HE 的复发与安全性。

1 材料与方法

1.1 检索策略 采用计算机检索PubMed、CALIS 外文期刊网、EBSCOhost、Springer Link、中国期刊全文数据库、中国科技期刊数据库(维普)、万方数字化期刊全文数据库等。检索词包括Rifaximin、hepatic encephalopathy、利福昔明、肝性脑病、Meta 分析。对综述文献进行二次检索，检索年限从建库至2014 年9 月，无语种限制。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准:(1)研究类型为随机对照试验;(2)研究对象:年龄≥18 岁，入组前6 个月内有2 次以上的HE 发作史(Conn 计分≥2)且入组时已缓解(Conn 计0 或1 分)或终末期肝病MELD 评分≤25 分，排除肝移植、消化道出血、门体分流、慢性肾功能不全、呼吸功能不全、贫血、低钾低钙、全身感染及急性自发性腹膜炎等患者;(3)预防措施为研究组单用利福昔明或联合乳果糖类3 个月及以上，对照组单用安慰剂或联合乳果糖类;排除标准:(1)描述性研究或文献综述;(2)文献提供的数据在分析中无法转换;(3)重复报道。

1.3 效果评价指标 主要评价指标为治疗期间HE事件发生率、不良反应发生率，次要评价指标为因HE住院率及治疗期间死亡率。

1.4 数据提取及文献质量评价 对纳入试验进行质量评价和资料提取，主要根据改良后的Jadad 评分，按随机分组情况、是否实施盲法、是否进行分配隐藏、是否描述脱落或失访人数及原因来进行质量评价。资料提取包括研究的基本情况、样本量、治疗措施及剂量、疗程、疗效判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3 版软件进行统计分析。根据异质性检验的结果采取相应的固定或随机效应模型，如研究间存在明显的临床异质性，则不进行合并分析，采用描述性分析。各效应均采用95%CI 表示，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况及质量评价 共检索到国内外相关文献79 篇，阅读文题、摘要及全文后，共3 篇随机对照研究入选本研究，Jadad 评分均≥3 分。其中中文文献1 篇［4］，英文文献2 篇［5-6］，共638 例患者入选，其中利福昔明组301 例，安慰剂组337 例，各纳入研究的基本情况如表1 所示。

表1 各纳入研究的基本情况Tab 1 Basic informations of included studies

2.2 HE 事件发生率 3 篇文献均提及HE 事件发生率，组间无统计学异质性(I2=0%，P =0.98)。Meta分析结果表明，利福昔明组高于安慰剂组，差异有统计学意义(RR = 0.32，95% CI:0. 23 ～0. 46，P ＜0.00001，见图1)。

图1 利福昔明与安慰组HE 事件发生率的比较Fig 1 Comparison of the event rates of HE between Rifaximin group and placebo group

2.3 不良反应发生率 3 篇文献均提及不良反应发生率，组间无统计学异质性(I2=0%，P=0.98)。Meta分析结果表明，利福昔明组高于安慰剂组，但差异无统计学意义(RR=1.03，95% CI:0.66 ～1.61，P=0.89，见图2)。

图2 利福昔明与安慰组不良反应发生率的比较Fig 2 Comparison of the incidence of adverse events between Rifaximin group and placebo group

2.4 因HE 住院率 其中2 篇文献提及因HE 住院率，组间无统计学异质性(I2=0%，P =0.98)。Meta分析结果表明，利福昔明组高于安慰剂组，差异有统计学意义(RR=0.53，95% CI:0.32 ～0.89，P =0.02，见图3)。

图3 利福昔明与安慰组因HE 住院率的比较Fig 3 Comparison of the hospitalization rates between Rifaximin group and placebo group

2.5 治疗期间死亡率 其中2 篇文献提及HE 事件发生率，组间无统计学异质性(I2=6%，P =0.30)。Meta 分析结果表明，利福昔明组高于安慰剂组，差异无统计学意义(RR=0.67，95% CI:0.34 ～1.33，P =0.25，见图4)。

图4 利福昔明与安慰组治疗期间死亡率的比较Fig 4 Comparison of the mortality rate between Rifaximin group and placebo group

3 讨论

HE 的反复发作可使患者病情加剧，缩短患者的生存期，提高患者住院率，增加家庭、临床和社会经济负担。2010 年3 月美国FDA 批准Salix 制药公司的利福昔明550 mg 片剂利福昔明的新药申请，用于降低肝病患者HE 的发生风险［7］。2013 年Wu 等［8］将利福昔明与非吸收的二糖类治疗HE 的多个研究进行Meta分析，显示利福昔明疗效与非吸收的二糖类疗效相当，且腹泻、腹痛等不良反应更少，利福昔明对慢性HE 的疗效与非吸收的二糖类具有明显优势。2014 年Mullen 等［9］研究显示利福昔明长时间(＞24 个月)治疗可使因HE 住院率及其他原因引起住院率持续性降低，且并无不良反应增加。本文收集了2014 年9 月之前国内外关于利福昔明与安慰剂预防HE 的复发和安全性的随机对照研究，分析比较治疗期间HE 事件发生率、不良反应发生率、因HE 住院率、治疗期间死亡率，Meta 分析结果显示利福昔明组HE 事件发生率、因HE住院率均明显低于安慰剂组，而利福昔明组不良事件发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义，治疗期间死亡率利福昔明组略低于安慰剂组，但差异无统计学意义。因此利福昔明可作为临床上减少HE 复发的一种有效药物。

由于收集的随机研究文献数量不多，影响了Meta分析的客观性和准确性。因此，期待更多大样本、高质量的临床随机对照试验研究利福昔明预防HE 的复发和安全性，为临床应用取得更可靠的循证医学证据。

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