食管癌危险因素研究进展

庄 璐，马 丹 综述，李兆申 审校

1.第二军医大学附属长海医院消化内科，上海200433;2.第二军医大学临床流行病学与循证医学中心

食管癌是人类较常见的恶性肿瘤之一，是肿瘤相关死亡的第六大病因，每年新发食管癌患者已超过450 000例，且发病率呈逐年上升趋势［1］。在西方国家，食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)发病率高于食管鳞癌(esophageal squamous-cell cancer，ESCC)，还包括少见的食管黑色素瘤、食管肉瘤及食管小细胞癌。而包括我国在内的亚洲地区主要以ESCC 为主，年发病率已超过100/100 000 人［2］。我国河北涉县、磁县、河南林县、山西阳城县等地是世界范围内的食管癌高发地区［3］。我国食管癌总发病率及死亡率均居世界首位，总体5 年生存率不到10%。因此，积极探索食管癌的病因及危险因素对于切实有效地开展一、二级预防进而降低我国食管癌相关发病率及死亡率有重大意义，目前已有若干因素被认为与食管癌发病有关(见表1)［4］。本文主要就ESCC 及EAC 危险因素的最新研究进展作一概述。

1 ESCC 的病因和危险因素

1.1 吸烟和饮酒因素 吸烟、饮酒是已知的ESCC 危险因素。Akhtar 等［5］的病例对照研究指出戒烟可显著降低ESCC 相关发病率。Prabhu 等［6］Meta 分析提示，在亚洲人群中，吸烟对于ESCC 的致癌作用不如西方人群明显。ESCC 可能与酒精代谢产物乙醛有关，后者被证实为致癌物［2］。乙醛脱氢酶2(ALDH2)是降解乙醛的主要酶类，具有ALDH2 多态性的个体可以降低乙醛的代谢能力，ALDH2 多态性可见于40% 东亚人［7］，而西方人ALDH2 多态性携带者不超过5%。Pandeya 等［8］病例对照研究发现:高于美国饮食指南推荐的饮酒量可显著提高ESCC 的发生率，而ESCC和胃食管交界区腺癌则未见明显影响。Islami 等［9］系统评价结果表明，中、重度饮酒(中度:＞12.5 g/d，＜50 g/d，每天饮酒1 ～4 次;重度:≥50 g，每天饮酒≥4次)可使ESCC 发生风险提高2 ～3.5 倍，而轻度饮酒(≤12.5 g，每天饮酒≤1 次)的食管癌患者主要分布在亚洲地区，这也提示了基因易感性的致癌作用。此外，Prabhu 等［10］Meta 分析进一步指出，吸烟同时饮酒可协同提高ESCC 的发生率。

表1 食管癌危险因素Tab 1 Risk factors of esophageal cancer

1.2 饮食因素 ESCC 的相关饮食因素研究较多。食管癌高发地区的地表水富含亚硝酸盐，高含量亚硝酸盐与食管癌的发生、发展密切相关［11］。He 等［12］在中国安阳地区开展的大样本量横断面研究结果显示，轻、中、重度的食管鳞状上皮不典型增生及ESCC 的检出率为2.57%、0.20%、0.16%和0.08%，而饮用深度＞100 m 的深井水则与ESCC 及其癌前病变的发病率呈负相关。Wu 等［13］对我国江苏地区食管癌患者的研究结果显示:喝绿茶对食管癌无明显预防作用，而饮用高温热茶与食管癌呈显著相关。Islami 等［14］系统评价也支持高温热饮可提高食管癌发生的理论，此后的Meta分析［15］还发现食用腌制蔬菜也是ESCC 的高危因素，长期使用腌制蔬菜致使其发病率提高1 倍，这可能与腌制食品中含有大量霉菌、亚硝胺、苯并芘等多种化合物有关。而Liu 等［16］Meta 分析指出食用新鲜的蔬菜水果则显著降低ESCC 的发生风险。Steevens 等［17］前瞻性队列研究发现脚趾甲硒浓度水平与ESCC 发生风险呈负相关。红肉及加工肉中含大量亚铁血红素、杂环胺、多环芳香烃和N-亚硝基复合物，可催化脂肪过氧化反应及损伤细胞DNA，并引起致癌作用。Cross等［18］大样本量队列研究证实摄入红肉及加工肉与ESCC 的发生呈正相关，Keszei 等［19］对120 852 名平均风险人群进行长达16 年的随访也发现，红肉及加工肉的摄入可明显提高ESCC 风险，但与食管其他类型恶性肿瘤无显著相关性。Salehi 等［20］系统评价进一步证实少食红肉及加工肉、多食鱼肉可降低ESCC 相关风险。Akhtar 等［5］多中心病例对照研究显示，嚼食槟榔也是ESCC 的高危因素，改变此习惯可显著降低ESCC 发病率及相关死亡率。近期，Xiao 等［21］大型队列研究还发现叶酸对于ESCC 的反向调节作用。

1.3 口腔卫生不良 相比口腔卫生良好的人群，口腔卫生不良的人群口腔内亚硝胺类物质含量增加8 倍，在高风险地区该因素也被证实可增加罹患ESCC 的风险。此外，有文献证实不良口腔卫生可与萎缩性胃炎协同提高ESCC 发病率，这可能与口腔及胃食管的微生物菌群移位有关［22］。

1. 4 人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染 研究认为HPV 感染也具有食管癌促癌作用，HPV 可通过口腔传播至上消化道，分层分析结果显示HPV 在食管上段1/3、食管中段、食管下段1/3处的感染率分别为18.3%、17.9%和15.7%。首个涉及HPV 和食管癌的相关性研究始于1982 年，现今世界共发现100 多种类型HPV 存在，其中以HPV-16、HPV-18 为代表的高危型HPV 具有致癌性。研究认为25% ～30% 的食管癌是高危型HPV 感染所致。Li等［23］Meta 分析指出HPV-16 与ESCC 呈正相关，但其关联强度不及HPV 与宫颈癌和喉癌。Petrick 等［24］对13 832 例ESCC 患者进行系统评价，结果显示非洲和亚洲的ESCC 患者HPV 感染率较高，尤其是我国河南林县等ESCC 高发地区的患者HPV-16 感染率最高。Hardefeldt 等［25］Meta 分析也发现，以我国为代表的发展中国家HPV 感染率较高，而HPV 感染者罹患ESCC的风险比常人高出3 倍，HPV-16、HPV-18 占所有感染HPV 食管癌患者总数的80%，其中HPV-16 是最常见、致癌风险最高的HPV 类型，在食管癌患者中的感染率约为HPV-18 的2 倍。

1.5 萎缩性胃炎 已有病例对照研究支持萎缩性胃炎是ESCC 的危险因素之一［22］。其病理结果表现为胃部某些特异性腺体的缺失，并被化生细胞和间质纤维所取代。萎缩性胃炎患者的胃酸分泌水平降低，导致细胞繁殖，或可产生乙醛和N-硝基复合物等高危致癌因素。Islami 等［26］系统评价证实，萎缩性胃炎患者罹患ESCC 的风险比常人高出2 倍。

1.6 潜在的食管疾病:贲门失弛缓症 贲门失弛缓症是指食管下段括约肌弛缓不全，总体发病率为10/1 000 000人次，近年来发病率不断升高。大部分患者表现为吞咽困难、胸痛、胃食管反流病(gastro esophageal reflux disease，GERD)症状、体质量下降等。据报道，失弛缓症患者进展为ESCC 的风险是常人的16 ～33 倍［27］。

1.7 基因因素 ESCC 发生、发展的基因和分子相关机制尚未明确。此类肿瘤的基因分析显示较多的染色体缺失(4q、5q、9p、18q)、染色体获得(8q、17q、20q)，及少数基因扩增(7q、8q、17q)［28］。目前，欧洲和日本地区的ESCC 全基因组关联分析(gene-wide association analysis，GWAS)结果提示，ADH 基因和/或ALDH2 与ESCC 风险呈正相关。此外，Wu 等［29］研究也强调了基因对于ESCC 的直接作用，其交叉结果提示同时有ADHIB 和ALDH2 等位基因的中国饮酒者发生ESCC的风险高于正常人4 倍。

1.8 遗传易感性 国内研究多发现在食管癌高发地区存在食管癌家族聚集现象，这可能与患者间有共同遗传易感性的背景有关，也可能因为患者及家属共同暴露于特定的环境因素所致。现趋向于认为在我国食管癌高发地区，食用霉变、腌制食物等环境因素及遗传因素是食管癌的主要危险因素［30］。此外，目前尚无国内外研究发现食管癌，尤其是ESCC 有明显的家族史倾向。这或可说明不同地域、种族的遗传因素在食管癌的发生、发展过程中所起的作用有所不同。

1.9 其他少见因素 胼胝症是一种少见的染色体显性遗传病，表现为手掌和脚掌皮肤增厚和过度角化。早在1950 年胼胝症就被指出与食管癌有关，研究表明40%美国血统的胼胝症患者和92%英国血统的胼胝症患者可进展为食管癌［31］。此外，上呼吸道及消化道鳞癌(如头颈部、肺部鳞癌)可与ESCC 同时或先后发生的概率分别为3.2%、14%［32］。还有研究表明，1%～4%的食管癌患者曾有吞碱性、酸性化合物导致的食管腐蚀性损伤史，其发展为食管癌需历经10 ～71 年［33］。

2 EAC 的病因和危险因素

2.1 吸烟 大规模研究结果显示除外反流症状，吸烟也是EAC 的主要环境危险因素之一。其中可能的生物学机制包括吸烟对食管细胞的基因毒性作用，吸烟通过诱发短暂的食管下段括约肌松弛而造成胃食管反流，及长期吸烟可增加致癌性亚硝酸胺累积作用等因素。Tramacere 等［34］Meta 分析支持吸烟者比正常人更易罹患EAC，而Cook 等［35］研究发现吸烟剂量与EAC及胃食管交界处腺癌的相关关系，并指出终止吸烟可降低相应致癌风险。

2.2 饮食因素 亚硝酸盐在人体内可结合胺形成与EAC 有关的致癌物质亚硝酸胺，而亚硝酸盐是加工肉类的必经程序。有研究结果表明EAC 的发生与加工肉摄入量呈正相关，而典型的西方饮食含加工肉量多于亚洲饮食，这或与西方人的EAC 高发生率有关［18］。而不同于ESCC，酒精摄入与EAC 发生无关［2］。此外，Kubo 等［36］研究指出口服抗氧化剂、食用水果蔬菜可降低Barrett 食管发病率进而减少ESCC 的发生风险。

2.3 肥胖与超重 肥胖也是EAC 的重要危险因素，研究表明高BMI 值与胃食管反流呈正相关，进而推进EAC 癌前病变进程，同时内脏脂肪组织代谢释放促炎症脂肪细胞因子，后者参与细胞化生和癌变［37］。与BMI ＜25 kg/m2的正常人相比，BMI≥40 kg/m2的人群患EAC 的风险可增加4 倍以上。Singh 等［38］Meta分析还指出，中央型肥胖与糜烂性食管炎、BE、EAC 等反流相关食管疾病呈正相关。Turati 等［39］Meta 分析也同样支持超重和肥胖显著提高EAC 发生率。还有证据表明肥胖可协同GERD 进一步提高EAC 的发病率［2］。

2.4 Barrett 食管(Barrett's esophagus，BE) BE是指食管下段的鳞状黏膜被柱状上皮所取代的病理现象，胃液反流可损伤食管正常鳞状黏膜，而形成BE 被认为是机体自身的代偿性保护机制。BE 总体发生率约1.6%，其中10% ～15%的患者有反流症状，白人男性、＞50 岁、GERD、胆汁回流、腹型肥胖、家族史是BE的危险因素［2］。每年约有0.5%的BE 患者可进展为EAC，尤其是BE 合并高级别食管发育不良的患者有16% ～59%会进展为EAC［40］。而Hvid-Jensen 等［41］大型队列研究结果表明单纯BE 不伴食管发育不良的患者患癌风险较低。

2.5 GERD 有症状的GERD 是EAC 高危因素之一。Zhai 等［42］研究分析指出胃食管反流症状可显著提高EAC 发生风险。Rubenstein 等［43］Meta 分析也支持频繁的胃食管反流症状与EAC 风险呈正相关。而Lagergren 等［44］对抗反流术后患者进行了为期42 年的队列研究，结果显示，尽管该手术可改善胃食管反流症状，但仍无法阻止EAC 的后期进程。

2.6 幽门螺旋杆菌(H. pylori)感染的保护作用 研究支持H.pylori 感染史与EAC 及胃食管交界区腺癌呈负相关可能。具体生物学机制尚不清楚，可能与H.pylori感染减少胃酸分泌、调节细胞因子及免疫反应失调、菌群失衡、延缓萎缩性胃炎发生等因素有关［45］。此外，Xie 等［46］Meta 分析证实H.pylori 感染时可作为保护因素降低EAC 的总发生率及东方人群ESCC 发生率。

2.7 使用降低食管下括约肌功能的药物 研究表明使用降低食管下括约肌功能(lower esophageal sphincter，LES)的药物(如三环类抗抑郁药)或通过促进胃食管反流导致BE 的发生、发展，进而增加EAC 总体发病率［47］。瑞典的病例对照研究［48］也证实长期使用此类药物与EAC 发生风险呈正相关，缓解反流症状可相应降低其发生风险。

2.8 基因因素 关于EAC 的基因研究相对较少，且大多数研究的样本量较小。现已知细胞周期蛋白D1(Cyclin D1，CCND1)G870A 多态性是多种恶性肿瘤的危险因素，但关于其是否可致EAC 尚有争议。研究结果总体趋向于CCND1 G870A 变异可提高EAC 易感性，但Liu 等［49］大型病例对照研究指出该关联性不成立。近期，Zhuo 等［50］Meta 分析指出CCND1 G870A 的A 等位基因的变异是EAC 的危险因素，尤其在纯合A等位基因型的亚洲人群中风险较高，但白种人无明显影响，因此，种族区别或可解释不同研究结果的不一致性。

综上所述，食管癌发病与多种内外因素相关，但尚无明确定论，仍需进一步研究和探讨。我国是以ESCC 为主的食管癌发病大国，发病率逐年攀升，但目前对食管癌尤其是ESCC 的病因及危险因素的研究相对较少，应继续加强相关研究，明确我国人群尤其是食管癌高发地区人群的食管癌相关危险因素，以有效提高预防、筛查水平，为我国食管癌的防治提供理论指导。

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