利福昔明治疗肠易激综合征疗效与安全性的Meta 分析

王霄腾，戴金锋，吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科，浙江 杭州310006

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性胃肠病，常表现为反复发作的腹痛、腹胀、腹部不适及肠道功能的改变［1］。根据主要症状的不同，分为腹泻型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)与混合型IBS(IBS-M)3 种类型。IBS 发病机制并不明确，目前认为是多种因素共同作用的结果，包括胃肠道炎症、肠道动力异常、内脏高敏感性、脑-肠轴相互作用等。基于此，IBS 的治疗主要以对症为主，包括止泻剂、渗透性泻剂、胃肠道解痉药、精神类药物及饮食结构、生活方式调整等。近年来越来越多的研究发现，IBS 患者常存在不同程度的肠道细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)［2-3］，提示抗生素可能作为另一种有效的手段用于IBS 的治疗。利福昔明作为一种口服、非吸收性抗生素，不良反应轻，引起肠道细菌耐药的风险性相对较低，已被应用于IBS 的治疗［4］。针对利福昔明的疗效，国内外的研究结果具有一定的差异，鉴于此，本文采用Meta 分析方法分析和总结国内外利福昔明用于治疗IBS 的疗效与安全性，以期为临床应用和进一步研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、Web of Science 等外文数据库(1966 年9 月-2014 年9 月)及中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库、万方学位论文数据库等中文数据库(1978 年9 月-2014 年9 月)，并手工检索最近1 年内国内外发表的相关会议资料和论文。联合使用主题词、关键词进行检索，英文检索词包括:irritable bowel syndrome、IBS、functional bowel disease、randomized controlled trial、Rifaximin、Xifaxan;中文检索词包括:利福昔明、肠易激综合征。查阅所获资料的参考索引及相关文献。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准:(1)利福昔明治疗IBS 的随机对照试验(RCT)，语种为英文及中文;(2)研究对象≥18 岁，2 年内进行过结肠镜检查，符合IBS 诊断并具有IBS 临床症状(根据RomeⅠ、RomeⅡ、RomeⅢ诊断标准);(3)试验应包括利福昔明治疗组和对照组，提供可测量的结局指标，如IBS 症状缓解率、总体有效率、不良反应(adverse event，AE)发生率等;(4)重复的研究则录入最新的文章。排除标准:(1)综述文献;(2)非RCT 研究;(3)未提供测量方法和患者结局的研究;(4)研究对象是妊娠或哺乳期妇女;(5)研究对象存在严重并发症或并存其他病因明确的肠道疾病者。

1.3 文献筛查与资料提取 预先绘制文献数据提取表，内容主要包括第一作者、发表年份、受试对象、干预措施、疗程、随访时间、衡量指标、不良反应等。由2 位评价员根据文献纳入与排除标准，独立筛选文献，提取数据，遇到不一致时向第三方咨询并协商解决。如纳入文献资料不完整，与相关作者联系获取。

1.4 文献质量评价 纳入的文献质量评价参考Cochrane Handbook 5.0.1［5］推荐的“偏倚风险评估”标准，包括6 个方面:(1)随机分配方法是否正确;(2)是否实施隐藏分组;(3)对研究对象、治疗方案实施者、结果测量统计员是否采用盲法;(4)研究结果数据是否完整;(5)是否存在结果选择性报告所致的偏倚;(6)是否存在其他偏倚。每篇纳入的文献根据以上指标作出“是”、“否”或“不清楚”的评价，同时予Jadad评分评价每一份纳入文献的质量，≥3 分考虑文献质量可。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的Revman 5.20 统计软件进行分析。纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α 定位0. 10，当P ＞0. 10，I2＜50%时，认为各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型合并;若二者任一不符合条件，应用随机效应模型，对异质性原因做进一步分析，再进行亚组分析和敏感性分析。计数资料计算95%CI 及OR 值，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及评估 检索到国内外文献共135 篇，其中英文115 篇，中文20 篇。通过阅读文题和摘要，排除非RCT 研究、综述、评论及动物实验后得到16 篇，根据纳入及排除标准，阅读全文并进一步筛选剔除低质量文献，最终纳入6 项研究［6-10］(见表1)。一项研究由于缺乏空白组的疗效对比，因而被排除［11］。所有研究均评价了IBS 总体症状缓解率，5 项研究评价了IBS 相关腹胀的症状缓解率，所有研究均评价了利福昔明的AE 发生率。纳入的6 项文献均为RCT，有明确的诊断、纳入及排除标准，纳入研究基本情况如表2 所示。

表1 纳入研究方法学质量评价Tab 1 Quality evaluation of included studies

表2 纳入研究基本情况Tab 2 Characteristics of included studies

2.2 统计分析

2.2.1 利福昔明治疗IBS 总体症状的疗效分析:6 项研究［6-10］均评估了利福昔明治疗IBS 的总体症状缓解率，共纳入IBS 患者2 415 例，益生菌组1 201 例，对照组1 214 例。对纳入的研究进行异质性检验，显示各研究间无异质性(Chi2=5.38，P =0.37，I2=7%)，采用固定效应模型，合并分析显示利福昔明组治疗IBS的总体症状缓解率为41.9%，安慰剂组为32.2%，利福昔明组治疗IBS 的总体症状缓解率高于安慰剂组(OR=1.53，95%CI:1.30 ～1.81，P ＜0.01，见图1)。

此外，对入组患者的基线资料进行整理及相关性分析，发现IBS-D 患者对利福昔明有着更高的症状缓解率(IBS-D vs 非IBS-C vs 未分类IBS = 52. 4% vs 40.8% vs 30%)。对于女性和高龄患者，利福昔明常能获得更好的治疗收益，而在利福昔明用量与IBS 症状缓解率之间，虽然应用剂量大的研究获得了相对更高的疗效，但合并分析并未显示明显的相关性(r =0.366)。

图1 利福昔明与安慰剂治疗IBS 总体症状的疗效比较Fig 1 Comparison of the overall symptom in the treatment of IBS with the placebo and Rifaximin

2.2.2 利福昔明治疗IBS 相关腹胀的疗效分析:共有5 项［7-10］研究评估利福昔明治疗IBS 相关腹胀的疗效，纳入患者2 345 例，利福昔明组1 164 例，安慰剂组1 181例。异质性检验显示各研究间无异质性(Chi2=3.96，P =0.41，I2=0%)，采用固定效应模型，合并分析显示利福昔明组IBS 相关腹胀的缓解率为41.1%，安慰剂组缓解率30.9%，利福昔明组IBS 相关腹胀的治疗缓解率高于安慰剂组(OR =1.56，95%CI:1.32 ～1.85，P ＜0.01，见图2)。

大熊猫主食竹种有团竹(Fargesia obliqua)、冷箭竹(Bashania fangiana)、短锥玉山竹(Yushania brevipaniculata)、石棉玉山竹(Y. lineolata)等，因此大熊猫文化可视为四川竹文化的衍生[4]。四川省大熊猫栖息地作为世界自然遗产，跨越4个地级行政区，馆舍分布于7个自然保护区。其中雅安作为熊猫模式标本产地、熊猫文化发祥地以及“四川大熊猫栖息地”的核心区之一，现已拥有蜂桶寨国家自然保护区、碧峰峡大熊猫科研繁育基地等大熊猫基地，目前正在推进大熊猫国家公园体制试点工作。

2.2.3 利福昔明治疗IBS 相关腹痛、大便性状改变的疗效分析共有4 项［8-10］研究评估利福昔明治疗IBS 相关腹痛的疗效，其中1 项研究因评估的结局指标不同，并未纳入［8］。共入选患者1 870 例，利福昔明组930例，安慰剂组940 例，异质性分析(Chi2=0. 23，P =0.89，I2=0%)，采用固定效应模式，分别合并分析显示，利福昔明组IBS 治疗有效率为45.9%，安慰剂组有效率37.0%，利福昔明组IBS 相关腹痛、大便性状改变的治疗有效率高于安慰剂组(OR =1.44，95%CI:1.20 ～1.74，P ＜0.01，见图3)。

图2 利福昔明与安慰剂治疗IBS 相关腹胀的疗效比较Fig 2 Comparison of curative effect about IBS-related abdominal bloating in treatment of IBS with placebo and Rifaximin

图3 利福昔明与安慰剂治疗IBS 的相关腹痛、大便性状改变的疗效比较Fig 3 Comparison of curative effect about IBS-related abdominal pain and stool change in treatment of IBS with placebo and Rifaximin

2.2.4 安全性分析:入组的6 项研究均提供了利福昔明治疗期间的用药安全性资料［6-10］，其中5 项统计了AE 的发生情况［7-10］，一项在治疗期间未出现AE［6］。常见的AE 主要包括头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。由于发生率低(＜6%)，数据不全面，无法对单个AE 进行统计分析。总体AE 由于概念描述和纳入标准的不同，其统计结果在各研究之间存在一定差异，但结论基本一致，即在治疗IBS 方面，利福昔明有着与安慰剂相似的安全性。在对胃肠道相关AE及感染相关AE 的分析中同样显示，利福昔明组与安慰剂组差异无统计学意义(12.2% vs 12.2%，8.5% vs 9.5%，P ＜0.05)。严重不良事件(SAE)较为少见(＜2%)，共有3 项研究提到SAE 的发生情况［7，9］，被认为与药物的使用并不相关。

2.2.5 发表偏倚性分析:将利福昔明与安慰剂治疗IBS 总体症状的疗效比较及利福昔明与安慰剂治疗IBS 相关腹胀的疗效比较做漏斗图分析，图示左右基本对称，提示各组研究发表性偏倚较少(见图4 ～5)。利福昔明对比安慰剂治疗IBS 相关腹痛、大便性状改变的疗效分析由于纳入文献较少(＜5 个)，因此不做偏倚分析。

3 讨论

图4 利福昔明与安慰剂治疗IBS 总体症状疗效比较的漏斗图Fig 4 Comparison of the overall symptoms in the treatment of IBS with the placebo and Rifaximin

图5 利福昔明与安慰剂治疗IBS 相关腹胀的疗效比较的漏斗图Fig 5 Comparison of the efficacy of Rifaximin and placebo in treating IBS related bloating

IBS 作为一种常见的功能性肠病，以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴有排便习惯的改变，缺乏可解释症状的形态学和生化学异常。IBS的病因和发病机制尚不十分明确，IBS 的发病与胃肠道动力异常、内脏敏感性增高、脑-肠轴调节异常、胃肠道炎及肠道菌群改变有关。SIBO 是指小肠内菌群数量改变或菌群种类改变达到一定程度，近端小肠菌落数≥1 ×105CFU/ml，或寄居在结直肠的细菌出现在小肠中，菌落数≥1 ×103CFU/ml［12］。近年来的研究发现，SIBO 与IBS 存在着症状重叠，SIBO 可以通过影响小肠动力、内脏敏感性改变、产生过量气体及激活肠道免疫反应等，导致腹痛、腹胀、腹泻及排便习惯改变等症状的发生，而应用抗生素治疗后约半数SIBO 患者转阴伴随IBS 症状显著改善［13］，这提示SIBO 与IBS存在一定相关性，抗生素根除SIBO，可能有助于改善IBS 患者的症状。

利福昔明作为一种口服广谱抗生素，几乎不被肠道吸收，副作用小，在SIBO 中应用予以根除过度生长的肠道细菌，由于SIBO 与IBS 常伴随重叠，近年来也被用于IBS 的治疗。本文筛选高质量的RCT 研究6项，按利福昔明治疗IBS 的疗效和安全性两个方面对文献进行分析，其中疗效分析又包括IBS 总体症状缓解率、IBS 相关腹胀缓解率和IBS 相关腹痛、大便性状改变缓解率等三方面。结果显示，利福昔明在改善IBS 总体症状方面取得了不错的治疗应答率。值得注意的是，通过对纳入研究的基线资料分析显示，IBS 类型、性别与年龄可能是利福昔明疗效的独立预测因素。IBS-D、女性与老年患者应用利福昔明后更有可能获得较高的治疗应答率，其中性别(r = 0. 763)和年龄(r=0.591)有较为显著的相关性。分析发现IBS-D 患者相比其他IBS 类型，利福昔明能取得更好的治疗收益，但由于针对IBS 类型与利福昔明疗效的高质量研究较少，结果可能存在一定偏倚，因此仍需今后大样本临床研究进一步加以证实。此外，本文同样对利福昔明用量与疗效进行了分析，虽然总体来说应用剂量大的研究获得了更高的治疗应答率，但并未显示明显的相关性，原因可能与各研究之间其他因素，如性别、年龄、随访时间等干扰有关。

SIBO 时肠道内细菌降解产生较多的氢气与甲烷，产气增多引起内脏敏感性改变，加重肠道动力异常，因此利福昔明在治疗IBS 相关腹胀方面通常能取得较好的疗效，本文同样也证实了这一点。有关IBS 相关腹痛、大便性状改变的研究并不多，在对纳入的3 项研究中发现，利福昔明对比安慰剂，依旧取得了较好的疗效，但一方面由于评价指标不同，利福昔明对IBS 相关腹痛的疗效仍存在着争议，另外，纳入文献数少，容易产生分析偏倚，因此需要更多大样本RCT 研究加以证实。

通常认为，利福昔明口服后不易吸收，与其他药物的相互作用也不明显，因此不良事件发生率低。常见的不良事件主要包括头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。在对纳入的研究中分析显示，利福昔明组与安慰剂组无论在总的AE、SAE 发生率，还是在胃肠道相关AE、感染相关AE 发生率方面差异均无统计学意义，且AE 事件发生率并未随着剂量的增高而增加。因此，可以认为利福昔明用于IBS 治疗的安全性值得信赖，但近年来有研究提出利福昔明应用可能导致肠道细菌耐药［14］，需要在今后的研究中引起注意。

随着对IBS 病理生理学及利福昔明药物研究的不断深入，越来越多的证据表明利福昔明可能通过影响肠道菌群、降低细菌产物、降低局部黏膜细菌定植及其引起的免疫反应等方面起到改善IBS 症状的作用［15］。目前认为主要包括以下几个方面:(1)通过纠正紊乱的肠道菌群，减少细菌降解和肠道免疫激活，改善肠道的感觉与动力，降低内脏敏感性［16］;(2)通过减少肠道产气，加快肠道气体排出，有效改善IBS 患者腹胀症状［17］;(3)通过纠正紊乱的肠道菌群，降低肠道上皮细胞的分泌和肠道动力，恢复肠道固有免疫反应;(4)通过改善肠上皮细胞能量代谢，降低肠道黏膜渗透性，恢复肠屏障功能［18］。因此提示，利福昔明通过发挥肠道抗微生物效应，可以成为IBS 治疗的一种新选择。

本次Meta 分析存在的局限性主要在于各个研究之间IBS 类型、利福昔明的剂量、疗程、随访时间等因素不同;其次，纳入的高质量研究较少，个别评估指标间存在一定差异，以上治疗方案、文献数量方面存在的差异可能最终会影响本次评价的结果。

综上所述，本次研究共筛选出6 项与利福昔明治疗IBS 疗效与安全性相关的高质量RCT 研究。通过系统性分析评价得出:利福昔明在IBS 总体症状、IBS相关腹胀、IBS 相关腹痛及大便性状改变等方面具有不错的疗效，同时其治疗安全性也值得信赖。鉴于目前各项研究IBS 类型、利福昔明剂量与疗程、疗效随访时间的不同，未来仍需大样本、高质量、评价标准一致的RCT 研究加以明确利福昔明在治疗IBS 方面的疗效，并分析出与疗效相关的预测因素。

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