比伐卢定在直接经皮冠状动脉介入术治疗应用的临床研究进展

张飞飞 综述 党懿 齐晓勇 审校

(河北省人民医院心脏中心，河北 石家庄 050051)

直接经皮冠状动脉介入术(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)能够迅速开通ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的梗死相关动脉，挽救濒死心肌，改善临床预后。最佳的抗栓治疗策略是确保PPCI 安全性及有效性的先决条件，由于STEMI 患者体内的高凝状态及较重的血栓负荷，急需有效且可调节的抗栓药物［1-2］。肝素的廉价性使其作为经典的抗凝药物广泛应用于PPCI，但该药物治疗窗口窄、药物代谢尚不明确且易导致肝素诱发的血小板减少症［3］。

比伐卢定是一种可逆性的直接凝血酶抑制剂，可抑制游离及与纤维蛋白结合的凝血酶，由于其不与血浆蛋白结合，因此半衰期较短，抗凝效果可以预测，可安全应用于轻度肾功能不全患者［4］。目前相关临床研究及荟萃分析均表明与肝素加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂相比，比伐卢定具有相似的缺血事件发生率，但其能够显著降低行冠状动脉成形术患者大出血的风险［5-9］。HORIZON-AMI、EUROMAX 研究结果的发表进一步表明比伐卢定能够减低行PCI 的STEMI患者大出血的风险，且能带来长期获益［10-11］。但HEAT-PPCI 及BRAVE 4 研究结果的公布，对于STEMI 患者PCI 中采用肝素与比伐卢定抗凝的临床疗效和安全性带来巨大争议，本文就比伐卢定与肝素在STEMI患者PPCI 中应用的相关临床研究做一综述。

1 HORIZONS-AMI 研究

HORIZONS-AMI 是首次在行PPCI 的STEMI 患者中比较应用比伐卢定与低分子肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂抗栓治疗的大型前瞻性、非盲性、随机、多中心研究。该研究入选3 602例研究对象，以1∶1 比例随机分入比伐卢定组(n=1 800)或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂组(n=1 800)，基线资料见表1。

表1 各项研究资料特点

比伐卢定以0.75 mg/kg 经静脉弹丸式注射，随后术中以1.75 mg/(kg·h)持续静脉应用，无需检测激活凝血时间(activated clotting time，ACT);肝素以60 IU/kg经静脉注射，并随时补充剂量以保证术中ACT 维持于200～250 s;肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂组患者在介入术治疗前常规应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂(阿昔单抗或替罗非班)，比伐卢定组仅介入术治疗后出现无复流或巨大血栓才考虑应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。主要研究终点为大出血及净不良临床事件(包括大出血、死亡、再梗死、靶血管重建、脑卒中事件的组合)。30 d 的随访结果表明，与肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂相比，比伐卢定组急性支架内血栓的发生率增加，但心源性及非心源性病死率显著下降，亚急性支架内血栓的发生两组之间无明显差异，总之其降低了净不良临床事件发生率(9.2% vs 12.1%;P=0.005)，主要原因是显著降低了大出血事件(4.9% vs 8.3%;P＜0.001)［12］。6 个月的随访结果发现比伐卢定并未降低患者的心肌梗死面积、心肌氧耗、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVFE)及左心室容积指数［13］。但1 年的随访研究结果表明比伐卢定组大出血及不良临床事件均显著降低［14］。2011 年公布的3 年随访研究结果比伐卢定显示出同样的优势，其能够带来持续获益，包括降低病死率、心血管病病死率、再梗死率及大出血事件［15］。

比伐卢定组急性支架内血栓的发生增加，可能是由于噻吩并吡啶类药物尚未发挥最大的抗血小板作用及比伐卢定停止应用后凝血酶活性增强。但基于密切的监护及迅速的临床治疗措施显著降低了因急性支架内血栓引起的不良事件。尚需进一步研究确定应用更加强效且迅速发挥作用的噻吩并吡啶类药物及延长比伐卢定应用时间是否能够降低急性支架内血栓事件并且不增加出血风险。该研究结果的公布使STEMI 的临床治疗策略发生了很多调整，比如经桡动脉入路增加以减少出血及血管并发症;替格瑞罗及普拉格雷的应用更加广泛;糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂不再作为常规使用，其应用率下降等。

2 EUROMAX 研究

随着桡动脉入路作为常规选择及新型口服P2Y12受体抑制剂的广泛应用，EUROMAX 研究进一步验证了在入院前应用比伐卢定是否优于肝素加选择性应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。该研究为前瞻性、非盲性、随机、国际多中心研究。该研究入选2 218例患者，在首次医疗接触后即随机分为比伐卢定组或肝素/低分子肝素加选择性应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂组(对照组)，最终纳入2 198例患者(比伐卢定组n=1 800、对照组n=1 800)进行统计分析，基线资料见表1。比伐卢定组以0.75 mg/kg 经静脉注射，术中以1.75 mg/(kg· h)持续，介入术后以0.25 mg/(kg· h)持续应用4 h;对照组中肝素以100 IU/kg 经静脉弹丸式注射或以60 IU/kg 静脉注射加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂或者应用依诺肝素以0.5 mg/kg给予;比伐卢定组于介入术治疗中出现无复流或巨大血栓可考虑应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。该研究30 d的主要终点事件为全因死亡及非冠状动脉旁路移植术相关的大出血，次要研究终点事件为全因死亡、非冠状动脉旁路移植术相关的大出血、主要不良心脏事件(包括死亡、再梗死、再血管化、脑卒中)、净不良临床事件(包括主要心血管事件、非冠状动脉旁路移植术相关的大出血)。研究表明与对照组相比，在转运患者行PPCI 中应用比伐卢定减少了主要研究终点事件发生，明显降低大出血发生风险，显著改善临床预后，但急性支架内血栓发生风险升高［16］。

该研究具有与HORIZONS-AMI 研究相似的急性支架内血栓发生风险增加，表明延长比伐卢定应用时间或应用新型口服P2Y12 受体拮抗剂尚不能降低该事件发生风险。口服用药充分发挥抗血小板作用时间较长，是否经静脉应用此类药物可改善结果，仍需进一步研究。该研究不足其一是由于研究对象入选较慢，中途变更了研究终点而降低样本量;其二是开放性研究引起的报告偏倚;其三是对照组依诺肝素应用比例较低。

3 HEAT-PPCI 研究

基于以上两项研究中各组糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂应用的基线不一致，HEAT-PPCI 研究平衡了除两组中除比伐卢定与肝素之外的治疗措施，是首次头对头比较比伐卢定与肝素治疗效果的大型随机对照研究。该研究共入选1 829例患者，在冠状动脉造影前随机分为比伐卢定组或肝素组，依据ESC 指南糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂选择性应用于两组患者。最终纳入1 812例患者(比伐卢定组n=905、对照组n=907)进行统计分析，基线资料见表1。比伐卢定以0.75 mg/kg 静脉注射，术中以1.75 mg/(kg· h)持续，若负荷量后5～15 min 或术后ACT＜225 s，可再给予0.3 mg/kg 静脉注射;术前肝素以70 IU/kg 经静脉弹丸式注射，若负荷剂量后5～15 min 或术后ACT＜200 s，可再次给予。该研究28 d 的主要有效性终点为主要心血管事件(包括全因死亡、脑血管事件、再梗死、非计划的靶血管重建)，主要安全性终点为大出血事件，次要研究终点包括支架内血栓、心肌酶释放、小出血。该研究发现肝素降低了主要心血管事件的发生，主要是降低急性支架内血栓形成，且并未增加出血并发症，降低了患者的医疗负担［17］。该研究特点:(1)为单中心研究，尚需大规模多种研究证实;(2)纳入所有患者可能对结果产生影响，且后获取知情同意的做法引发了很大争议，但该做法可缩短D 到B 的时间。

4 BRAVE 4 研究

目前多项指南将比伐卢定与普拉格雷作为STEMI患者治疗中的I 级推荐。BRAVE 4 为一项前瞻性、非盲性、随机、多中心研究，比较了在PPCI 联合应用该两种药物与肝素加氯吡格雷的临床结局。该研究入选548例研究对象，随机分为比伐卢定加普拉格雷组(n=271)或氯吡格雷加肝素组(n=277)，基线资料见表1。普拉格雷以60 mg 负荷剂量开始，之后每天以10 mg 维持;比伐卢定以0.75 mg/kg 静脉注射，术中以1.75 mg/(kg· h)持续;氯吡格雷以600 mg 负荷剂量开始，之后每天以75 mg 维持;肝素以70～100 IU/kg 经静脉弹丸式注射。30 d 的主要研究终点包括全因死亡、心肌梗死、非计划靶血管再次重建、支架内血栓、脑卒中、大出血。研究结果表明两组之间临床终点事件无显著差异，包括支架内血栓或大出血两组间亦无显著差异［18］。

普拉格雷作为三代强效的P2Y12 受体拮抗剂，TRITOM-TIMI 38 研究证实与氯吡格雷相比，其可明显降低全因死亡、心肌梗死、脑卒中事件的发生［19］。此外，HORIZONS-AMI 研究证实与肝素相比，比伐卢定可减少临床不良事件发生，降低出血事件。但BRAVE 4 研究却发现联合比伐卢定与普拉格雷并未增加临床获益。最终由于资金缺乏、入组缓慢，该研究提前终止，因此检验效能减低。

综上所述，HORIZON-AMI、EUROMAX 研究肯定了比伐卢定短期及长期的临床获益，降低了出血风险，但支架内血栓发生率增高，有学者表示与肝素组糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的应用率较高相关。HEAT-PPCI 研究中两组均选择应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，使用率相似，结果比伐卢定组血栓发生仍高，出血事件两组间无差异，对于其临床应用提出质疑。因此在PPCI 中选择比伐卢定或肝素抗凝仍存有争议，需进一步研究。目前在中国进行的随机对照、多中心的BRIGHT 研究比较了在PPCI 中应用肝素或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂或比伐卢定的临床效果，其研究结果的公布势必将提供新的依据。

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