冠心病患者阿司匹林变态反应脱敏治疗进展

郑丽君 综述 覃数 张冬颖 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

在冠心病患者中阿司匹林被广泛应用于抗血小板治疗，但约20% 的患者对阿司匹林不耐受，其中0.5%～2.4%的患者对阿司匹林变态反应［1］，这类患者阿司匹林的应用受到限制。目前对这类患者的处理尚无一致公认的方案，脱敏治疗被认为是一种安全、有效的策略。本文就阿司匹林变态反应机制、类型及冠心病患者阿司匹林变态反应脱敏治疗进展进行综述。

1 阿司匹林变态反应机制及类型

阿司匹林是花生四烯酸代谢过程中环氧酶(cyclooxygenase-1，COX-1)的抑制剂，通过灭活血小板中COX，抑制血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)生成，影响血小板聚集［2］。阿司匹林变态反应可分为药理反应和免疫反应两大类。药理反应与COX-1 途径被抑制、白三烯类物质合成增多有关;免疫反应是通过抗阿司匹林特异性IgE 抗体介导［3］。结合阿司匹林变态机制、临床表现及危险因素等，Gollapudi 等［4］将阿司匹林变态反应分为五大类型:Ⅰ型为呼吸系统变态反应，即阿司匹林加重呼吸系统疾病;Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型均为皮肤变态反应;Ⅴ型为全身变态反应。目前认为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型为药理反应，Ⅳ/Ⅴ型为免疫反应。在皮肤变态反应中，Ⅱ型反应是慢性荨麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)患者在首次使用阿司匹林或其他非甾体解热镇痛药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)后出现荨麻疹、血管性水肿加重。Ⅲ型患者无慢性荨麻疹病史，在首次使用阿司匹林或其他NSAIDs 出现皮肤变态反应。Ⅳ型反应在多次使用阿司匹林后出现，极少与其他NSAIDs 发生交叉反应。Ⅴ型反应属于类变态反应，但近年多个研究均报道未找到阿司匹林引起变态性反应的确切证据［5-6］。

2 阿司匹林变态反应的诊断

阿司匹林变态反应激发试验是诊断阿司匹林变态反应的金标准，包括口服、吸入、鼻激发试验。其中口服激发试验最常用，对阿司匹林变态反应诊断的敏感性约为89%，特异性达93%［7］。但完成各种激发试验至少需要数小时，且可能出现严重并发症，故阿司匹林激发试验不推荐单纯用于临床诊断。目前对阿司匹林变态反应的诊断仍主要是依赖病史采集及评估，因而诊断的敏感性、特异性均较低，且缺乏对照研究。

3 阿司匹林变态反应脱敏治疗

3.1 脱敏机制

阿司匹林脱敏治疗被认为是诱导对阿司匹林的临时不反应状态［8］，或通过逐渐增加阿司匹林给药量来消除其药理和免疫反应［6］。具体机制尚不明确，可能与减少白三烯产物、下调白三烯受体，使肥大细胞释放的组胺、类胰蛋白酶减少有关。但不同于免疫治疗，脱敏成功后需长期使用阿司匹林维持，否则在停药2～7 d 后会再次敏感化［9］。

3.2 脱敏时机

Scripps 等多个研究均提示Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应容易脱敏成功，Ⅱ型变态反应脱敏困难，其具体原因尚不明确，但小剂量阿司匹林在部分Ⅱ型变态反应患者中可耐受［10］。传统Scripps 方案是针对病情较稳定的阿司匹林加重呼吸系统疾病患者;Wong、Silberman等快速脱敏方案在口服阿司匹林后6 h 内即可完成脱敏治疗［11］，在急性冠状动脉综合征或支架植入术后可尽早启动抗血小板治疗。2013 年Giuseppe 等提出在介入术前或术后(包括急性ST 段抬高型心肌梗死)，采用阿司匹林静脉脱敏治疗，43例中42例完成脱敏，其较口服给药更迅速［12］。

3.3 脱敏靶剂量

不同脱敏方案中阿司匹林脱敏靶剂量不一致。传统Scripps 方案靶剂量为400～650 mg［13］，快速脱敏方案中Wong 方案靶剂量为81～325 mg，Silberman、Rossini 方案靶剂量为75～100 mg［14-16］。2010 年的CURRENT-OASIS 7 研究表明在行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的急性冠状动脉综合征患者中小剂量(75～100 mg)阿司匹林与大剂量(300～325 mg)阿司匹林在有效性与安全性上无差异［17］。2013 年欧洲稳定性冠心病指南也提出小剂量(75～100 mg)阿司匹林在冠心病中风险-效益最优［18］。而对阿司匹林加重呼吸系统疾病患者，Stevenson 等［19］回顾性分析了Scripps 研究中172例患者，发现大剂量阿司匹林(325 mg)同时具有抗炎作用，可改善慢性呼吸道症状，减少糖皮质激素使用量。基于上述研究，2013 年White 等［5］提出迅速达到81 mg靶剂量为脱敏目标，部分患者可继续门诊脱敏，增加剂量至325 mg。

3.4 脱敏方案

脱敏治疗是从小剂量开始按一定时间间隔逐渐增加阿司匹林给药剂量，当出现阳性反应则重复该剂量直至无反应，最终达到脱敏靶剂量。不同变态反应类型，脱敏治疗方案有所不同。而不同脱敏方案主要在耗时、起始剂量及靶剂量上存在差异，目前尚无一致的标准脱敏治疗方案，常见脱敏方案见附表1。

表1 常见的阿司匹林脱敏方案

3.4.1 阿司匹林加重呼吸系统疾病脱敏方案

阿司匹林加重呼吸系统疾病患者合并冠心病时推荐脱敏治疗［20］，其中以Scripps 方案为代表。传统Scripps 方案需要在重症监护病房耗时2～3 d 完成［10］，在不稳定性冠心病患者需紧急启动阿司匹林治疗中不适用。2006 年Stevenson 等［20］提出，阿司匹林加重呼吸系统疾病患者脱敏前1 周使用白三烯类调节剂可降低或消除支气管痉挛反应，这让阿司匹林脱敏治疗可在门诊条件下安全进行，有可能成为门诊常规操作。

3.4.2 皮肤变态反应脱敏方案

2000 年Wong 等［14］对11例阿司匹林或其他NSAIDs 变态反应过敏的患者进行脱敏治疗，其中9例为冠心病。脱敏前根据患者既往耐受情况，10例患者使用了氯雷他定、西替利嗪等抗组胺类药物预处理，且其中1例近期曾发生过阿司匹林变态反应的患者在使用抗组胺药物基础上加用了醋酸泼尼松片。但脱敏前预处理的作用并不明确。脱敏从0.1 mg 起始剂量开始，1～2 h 达到81～325 mg 脱敏靶剂量。最后9例患者成功完成脱敏治疗，2例慢性荨麻疹患者未能完成脱敏。Wong 方案耗时短，出现并发症的概率小，且靶剂量高，为选择合适的治疗量提供了方便。2011年Christou 等［21］参照Wong 方案对11例拟行PCI 的阿司匹林变态反应患者进行了脱敏，11例均成功完成脱敏。

2005 年Silberma 等［15］对16例皮肤变态反应的急性冠状动脉疾病患者进行脱敏治疗，脱敏前均未使用抗组胺药物或糖皮质激素预处理。从1 mg 或5 mg 剂量的阿司匹林开始脱敏，达到75 mg 或100 mg 的靶剂量。16例患者中，15例脱敏成功。仅1例未完成脱敏者，在阿司匹林剂量增加至100 mg 时出现哮喘发作，在吸入沙丁胺醇症状缓解后未再尝试脱敏治疗。Silberman 方案起始剂量相对较大，能迅速达血药浓度，完成脱敏时间短，使冠心病患者阿司匹林变态反应可接受药物洗脱支架而不增加围手术期风险。2013 年香港医学杂志报道了李健棠等采用Silberman 方案对24例阿司匹林变态反应的中国冠心病患者进行了脱敏治疗，20例(83%)成功脱敏，为中国人有效、安全地完成阿司匹林脱敏治疗提供了依据［22］。

4 小结

大量临床研究证明阿司匹林脱敏治疗安全、有效，但目前因为无公认的标准脱敏方案，对慢性荨麻疹患者脱敏困难等问题，在临床较少采用。随着介入术治疗在冠状动脉病变中的广泛应用，阿司匹林脱敏治疗的进一步研究、发展，阿司匹林脱敏疗法或可成为冠心病患者阿司匹林变态反应的常规治疗。

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