冠心病二级预防的抗血小板治疗

李丹 综述 苏立 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

在中国冠心病发病率和病死率逐年增加。阿司匹林是冠心病二级预防治疗的基石，与氯吡格雷联合使有使稳定性冠状动脉疾病患者经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后的抗血小板治疗更加完善。与氯吡格雷相比较，普拉格雷和替格瑞洛可减少急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的缺血事件，但增加了出血风险。与氯吡格雷相比，普拉格雷能显著降低ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者支架内血栓形成的风险，这一获益在合并糖尿病的患者中表现更明显;而替格瑞洛不增加冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)相关出血风险，还可降低患者的病死率。ACS患者不论使用何种类型支架，应尽量使用双联抗血小板治疗至少1 年;稳定性冠状动脉疾病患者选择药物支架治疗时，现有数据表明使用抗血小板治疗超过6个月并无明显获益。

1 抗血小板药物的作用机制

血小板的激活和聚集是对斑块破裂病理生理应答的一部分。未控制的级联瀑布反应最终可导致冠状动脉部分或完全的闭塞，进而引起心肌缺血或坏死［1］。目前用于冠心病二级预防的抗血小板药物作用于不同受体并影响血小板聚集的不同途径，从而为联合治疗提供合理的证据。冠状动脉疾病二级预防的主要抗血小板药物的作用机制、适应证、禁忌证见表1。

2 不同临床情况下的二级预防

阿司匹林和氯吡格雷的临床研究涉及整个冠状动脉疾病范畴。新型ADP P2Y12 受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛用于治疗稳定性冠状动脉疾病的证据尚不足。

2.1 稳定性冠状动脉疾病

2.1.1 阿司匹林

阿司匹林是稳定性冠状动脉疾病和ACS 二级预防的基石。在一项随机对照实验(RCT)中，阿司匹林与安慰剂相比可减少经皮腔内冠状动脉成形术后早期心肌梗死的发生率(1.6% vs 6.9%，P=0.011 3)［2］。M-HEART 研究随访6 个月的结果同样表明，长期服用阿司匹林较安慰剂相比可有效预防心肌梗死的发生［3］。

表1 不同抗血小板药物的特点

一项关于多中心抗栓试验的荟萃分析显示，服用阿司匹林75～150 mg/d 可使稳定性冠状动脉疾病和PCI 术后严重心血管事件的发生分别减少53% 和33%。在一项对既往心肌梗死患者27 个月的随访结果表明，阿司匹林可减少每年非致死性心肌梗死(1.8%)、心血管死亡事件(1.4%)和非致死性脑卒中(0.5%)，但同时伴随着约0.1%的非颅内出血事件。阿司匹林用于冠状动脉疾病的二级预防已被证实可明显减少患者每年病死率(34%)和非致死性心肌梗死发生率(66%)［4］。

2.1.2 氯吡格雷

在冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)中，长期服用氯吡格雷75 mg/d 较325 mg/d 能显著降低心血管事件、心肌梗死、缺血性卒中的风险(5.3%/年vs 5.8%/年，P=0.04)［5］。CHARISMA 实验表明联合方案(阿司匹林加氯吡格雷)较单用阿司匹林方案可显著降低心肌梗死、脑卒中、心血管事件等累积发生率(RR 0.88，P=0.046)。但双联抗血小板治疗(Dual AntiPlatelet Therapy，DAPT)使患者获益的同时增加了全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)中度出血风险(P＜0.000 1)，这使其在稳定性冠状动脉疾病患者选择保守治疗时受到限制［6］。对既往心肌梗死患者行亚组分析发现，阿司匹林和氯吡格雷的联合方案可降低心血管事件、心肌梗死、脑卒中的发生风险(RR 0.83，P=0.01)，且可降低缺血事件的住院率(RR 0.86，P=0.008);但同时增加GUSTO 中度出血风险(RR 1.60，P=0.004)，其中大出血风险未见明显增加(HR 1.12，P=0.050)［7］。

PCI 术后的患者，联合使用阿司匹林和噻氯匹定ADP P2Y12 受体拮抗剂较联合服用阿司匹林和抗凝剂或仅用阿司匹林［8］可显著减少心血管缺血事件，较口服抗凝剂可降低出血并发症［8-11］。氯吡格雷减少心血管事件观察研究(Clopidogrel for Reduction of Events During Observation，CREDO)实验显示DAPT(包括氯吡格雷300 mg 负荷剂量和疗程一年维持剂量)，可显著降低死亡事件、心肌梗死、脑卒中等复合终点(P=0.02)，但该方案出血并发症更多(P=0.07)［12］。

2.2 ACS

2.2.1 阿司匹林

一些关于非ST 段抬高型心肌梗死(NSTE-ACS)的随机实验结果显示阿司匹林治疗较安慰剂可减少50%的心源性死亡和心肌梗死的风险。CURRENT OASIS7 试验显示，ACS 患者服用大剂量(300～325 mg，4 次/d)或小剂量(75～100 mg，4 次/d)阿司匹林在心源性死亡、心肌梗死、脑卒中复合终点方面无明显差异(HR 0.97，P=0.61)，而且保守治疗策略和经皮血运重建无明显差异(P=0.93)［13］。其他的研究发现小剂量阿司匹林治疗胃肠道出血风险更低(P=0.04)，但PCI 术后服用大剂量阿司匹林主要终点(HR 0.98，P=0.76)和出血风险(HR 1.18，P=0.20)［14］却未见明显减少。

2.2.2 氯吡格雷

在CURE 试验中，未行血运重建的大部分ACS 患者(64%)，联合氯吡格雷和阿司匹林治疗3～12 个月的患者较安慰剂组相比，发生心源性死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的风险更低(RR 0.80，P＜0.001)［15］。

CURRENT-OASIS7 试验30 d 随访结果显示，大剂量与标准剂量氯吡格雷在心源性死亡、心肌梗死、脑卒中风险方面无显著差异(HR 0.94，P=0.30)，但双倍剂量组较标准剂量组大出血发生率更高(HR 1.24，P=0.01)［13］。双倍剂量氯吡格雷对采取保守治疗患者主要终点无明显影响，但可显著减少PCI 患者主要终点(HR 0.86，P=0.039)，同时减少支架内血栓(0.7%vs 1.3%，HR 0.54，P=0.000 1)［13-14］。但缺血事件的减少可导致出血并发症增多(HR 1.41，P=0.009)［14］。

2.2.3 普拉格雷

TRITON-TIMI38 试验［16］大多数患者在PCI 术后1 h内服药，普拉格雷较氯吡格雷可使主要有效复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)明显减少(HR 0.81，P＜0.001);在最初3 d 即可观察到这一差异，且服用普拉格雷患者发生心肌梗死数量明显减少(HR 0.76，P＜0.001)。除此之外，普拉格雷可显著减少支架内血栓(HR 0.48，P＜0.001)和紧急的目标血管血运重建(HR 0.66，P＜0.001)。分别用普拉格雷和氯吡格雷治疗的患者在病死率方面无显著差别(HR 0.95，P=0.64)，但普拉格雷大出血风险增加(HR 1.32，P=0.03)。该研究亚组分析显示，普拉格雷较氯吡格雷在既往脑血管事件、年龄≥75岁、体质量＜60 kg 的患者中临床获益无明显差别，研究猜测这类人群也许使用普拉格雷的维持剂量应更低。TRILOGY ACS 试验显示，采取保守治疗的年龄≥75岁的ACS 患者服用小剂量的普拉格雷(5 mg)与氯吡格雷相比，缺血事件和出血事件无明显差别［17］。此外，老年患者服用小剂量普拉格雷较标准剂量氯吡格雷，体质量与出血风险无明显相关性［18］。

TRILOGY ACS 试验的7 243例年龄＜75岁的患者中，普拉格雷较氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等主要复合终点方面无显著差别(HR 0.91，P=0.21)，但普拉格雷可减少复发性心血管事件(HR 0.85，P=0.04)。TRIRON-TIMI 38 试验显示，普拉格雷较氯吡格雷具有相同心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)大出血风险［17］;但未行血管造影术患者(n=4 158)分别服用普拉格雷和氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、脑卒中风险方面无显著差别;而已行血管造影术患者(n=3 085)，普拉格雷较氯吡格雷可减少主要复合终点(HR 0.77，P=0.032)(相互影响P=0.08)［19］。

2.2.4 替格瑞洛

PLATO 试验中，既往服用氯吡格雷的患者可被纳入，且大部分患者在PCI 之前已予以DAPT。持续12个月的研究显示，替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的发生率(HR 0.84，P＜0.001)，并且可降低心肌梗死的发生率(HR 0.84，P=0.005)、全因死亡率(HR 0.78，P＜0.001)、心血管病死率(HR 0.79，P=0.001)。替格瑞洛可显著降低NSTE-ACS 患者的主要终点事件(HR 0.83);但对于最终诊断为不稳定型心绞痛的患者，替格瑞洛较氯吡格雷无明显获益(HR 0.96)［20］。而替格瑞洛较氯吡格雷大出血总体发生率无明显差别(P=0.43)，但替格瑞洛可增加冠状动脉旁路移植无关的大出血风险(HR 1.19，P=0.03)［21］。在该实验人群中，替格瑞洛较氯吡格雷在非致死性ACS 患者中更能获益，不仅可减少主要复合终点(HR 0.85，P=0.04)，还可降低全因死亡率(HR 0.75，P=0.01)［22］。

到目前为止，没有关于普拉格雷和替格瑞洛直接对比的临床数据。来自网络荟萃分析显示，替格瑞洛较普拉格雷有相同的安全性和有效性，但普拉格雷可减少支架内血栓，同时增加出血风险［23-24］。实验设计内容的不同影响药物的对比，例如，PLATO 试验患者不论是否予以负荷剂量氯吡格雷均在PCI 之前被随机分组，而TRITON-TIMI 38 中的大多数患者在血管造影后被随机分组。

目前，欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐NSTEACS 患者在没有禁忌证的情况下，不论选择何种治疗策略，替格瑞洛用于中-高危NSTE-ACS 患者(Ⅰb)。普拉格雷与阿司匹林(Ⅰa)推荐用于中-高危NSTEACS 且明确罪犯血管将行PCI 治疗的患者(Ⅰb)。不能接受替格瑞洛和普拉格雷治疗的患者推荐使用氯吡格雷(Ⅰa)。不同的是，2012 年美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐，氯吡格雷和替格瑞洛在不稳定型心绞痛和NSTEMI 的患者行PCI 之前推荐级别相同，而PCI 时氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷推荐级别相同。

3 双重抗血小板治疗疗程

DAPT 的疗程根据临床情况和支架类型决定。

3.1 ACS

根据ESC 指南，ACS 患者(NSTE-ACS 和STEMI)不论采用何种治疗策略(保守或者侵入性)，需DAPT治疗1 年，而2012 年ACCF/AHA 指南推荐PCI 患者至少使用一年。有研究显示长期DAPT 治疗可改善临床预后，但DAPT 较单药治疗可增加大出血风险(HR 1.80)，而短时间的DAPT 对出血风险无影响(HR 1.07)［25］。

一个大型的当代关于56 440例患者的注册研究数据表明，较长时间DAPT 可显著减少患者死亡、再梗死、脑卒中的发生率(P=0.001 2)，但出血发生率随着DAPT 时间的延长显著增加(P=0.002 6)［26-27］。

综上所述，在减少缺血事件的同时可增加出血并发症，DAPT 治疗的最佳疗程应根据患者的具体情况评估是否明显获益来制订。

3.2 稳定性冠状动脉疾病

稳定性冠状动脉疾病患者DAPT 疗程根据支架类型而定。植入金属裸支架之后推荐至少使用一个月的双联抗血小板治疗，而植入药物洗脱支架后的疗程仍有争议。一篇关于4 个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的荟萃分析显示，延长DAPT 疗程(HR 2.64，P=0.006)可增加TIMI 大出血风险，但不减少缺血事件的发生［28］。新一代的药物支架更薄，生物相容性更好，药物剂量更低，可尽快促进动脉增生及愈合，从而缩短抗血小板药物的使用疗程。

根据欧洲心血管指南关于梗死血管再通建议使用金属裸支架治疗的稳定性冠状动脉疾病患者DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)至少1 月，植入药物支架患者使用6～12 个月。2011 年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影和介入学会指南关于PCI 推荐使用药物支架患者服用氯吡格雷至少12 个月，使用金属支架患者至少服用氯吡格雷1 个月，最好可服用12 个月。

4 结语

抗血小板药物用于冠心病二级预防的疗效及安全性已得到全面公认，并成为临床用于降低冠心病发病与死亡的主要药物之一。但由于抗血小板作用受体及途径较多，而各种药物作用单一，联合抗血小板药物已成为主流。对高龄老年、女性、冠心病合并心房颤动、血小板数量或者功能低下等特殊人群，双联或者三联抗血小板药物的安全性仍值得关注。

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