丹红治疗血管性痴呆疗效及安全性的系统评价

2015-12-31汪子琪,王定超,董碧蓉等

中国老年学杂志 2015年5期

汪子琪王定超董碧蓉1李建红罗会玲唐文

(成都市第五人民医院老年神经内科，四川成都611130)

摘要〔〕目的评价丹红注射液治疗血管性痴呆(VD)的有效性及安全性。方法计算机检索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、Cochrane Library、EMbase；同时手工检索所获文献的参考文献及相关杂志，检索时间均从建库至 2012年4月，查找有关丹红治疗VD的随机对照试验。按照纳入与排除标准选择文献、提取资料，并参照Jadad 评分标准对纳入研究的方法学质量进行评估后，采用 RevMan5.1 软件进行Meta分析。结果共纳入13个研究，共计1 041例患者，其中2 个研究详细描述了具体的随机方法，无研究描述盲法。Meta 分析结果显示：与常规治疗相比，丹红注射液 + 常规治疗在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-4.51，95%CI(-6.31，-2.71)，P<0.000 01〕、智力精神水平〔MD=2.73，95%CI(1.69，3.78)，P<0.000 01〕和神经功能缺损〔MD=-2.49，95%CI(-4.45，-0.53)，P=0.01〕方面具有优势，但在治疗血管性痴呆总有效率方面没有差异。与金纳多相比，丹红注射液在改善VD患者的智力精神、抑郁水平、痴呆水平方面均无差异。与丹参相比，丹红注射液在改善VD患者的智力精神水平〔MD=3.58，95%CI(2.74，4.42)，P<0.000 01〕方面具有优势。与银杏达莫相比，丹红注射液在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-1.58，95%CI(-2.77，-0.38)，P=0.01〕、血清β-淀粉样蛋白(Aβ)〔MD=-0.15，95%CI(-0.21，-0.09)，P<0.000 01〕、血清ApoB〔MD=-0.09，95%CI(-0.12，-0.06)，P<0.000 01〕方面有优势，而在血液流变学、智力精神水平方面无差异。与吡拉西坦相比，丹红注射液+吡拉西坦在改善VD总有效率〔MD=4.18，95%CI(1.22，14.31)，P=0.02〕、精神智力水平〔定向力MD=1.13，95%CI(0.68，1.58)，P<0.000 01；计算力MD=0.58，95%CI(0.23，0.93)，P=0.001；记忆力MD=0.77，95%CI(0.38，1.16)，P<0.000 1；语言能力MD=0.59，95%CI(0.23，0.95)，P=0.001；视觉空间能力MD=0.05，95%CI(0.01，0.09)，P=0.02〕方面有优势。与丁咯地尔相比，丹红在改善血管性痴呆的智力精神〔MD= 2.00，95%CI(0.362，3.64)，P=0.02〕、痴呆〔MD=-5.11，95%CI(2.98，7.24)，P<0.000 01〕、神经功能缺损〔MD=-0.90，95%CI(-1.66，-0.14)，P=0.02〕、血清ApoB〔MD=-0.07，95%CI(-0.13，-0.01)，P=0.02〕方面有优势，而在总有效率、血清Aβ方面无差异。结论丹红注射液对改善VD患者的智力精神、日常生活能、神经功能缺损、ApoB等方面有一定疗效，也未见明显不良反应。但限于纳入研究较少及方法学质量上的局限，还需开展更大样本的高质量随机对照试验证实。

关键词〔〕丹红注射液；血管性痴呆(VD)；系统评价；随机对照试验

中图分类号〔〕R741.05〔文献标识码〕A〔

1四川大学华西医院老年病科

第一作者：汪子琪(1982-)，女，硕士，主要从事老年痴呆、老年心理健康研究。

血管性痴呆(VD)是由各种脑血管病引起的获得性智能损害和认知障碍的综合征，是在脑血管壁病变基础上，加之血液成分或血流动力学改变，造成脑出血或脑缺血，从而导致认知功能等方面出现障碍〔1〕。随着人口老龄化，其发病率相应增高，仅次于阿尔茨海默病，成为老年期痴呆第2位的常见原因，严重威胁着老年人的身体健康和生活质量〔2〕。目前尚无十分有效的治疗方法或特效药物。VD作为一种进行性疾病，预后不良，但目前治疗尚无理想药物〔3〕。目前常用的治疗药物有脑代谢复活剂、改善脑循环药物、脑保护剂等〔4〕。丹红注射液是丹参、红花的提取物制剂。现代药理学研究显示，丹红注射液中主要含有红花黄色素、丹参酮和丹参酚等有效成分〔5〕。临床研究表明，丹红注射液能够改善脑血区域微循环，能够减轻再灌注损伤导致的脑损害，对缺血区域半暗带的脑组织有保护作用，能够改善神经功能障碍〔5〕。丹红注射液对VD患者的神经功能缺损、认知功能障碍、日常生活能力等有明显的改善。但目前尚无系统评价全面分析丹红注射液对VD的影响。因此，本研究采用Cochrane 系统评价方法对相关试验进行全面评价。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1试验设计类型所有关于丹红注射液与其他药物、安慰剂或空白对照相比较，治疗VD的随机对照试验、半随机对照试验及交叉试验，无论是否采用盲法；且不受语种及发表类型限制。

1.1.2研究对象VD患者，其诊断标准参照DSM HI-R、NINCDS-ADRDA、NINCDS-AIREN 或ICD-10。研究对象不受种族、国籍、性别、年龄的限制。

1.1.3排除标准排除有严重肝、肾功能疾病患者。

1.1.4干预措施试验组采用丹红注射液，对照组使用其他药物或安慰剂，除试验组采用丹红注射液外，其他常规治疗措施和疗程在两组间一致，药物剂量不限。

1.1.5结局指标在治疗结束时或随访期末观察以下指标：总有效率；神经功能缺损评分改善情况；用简易智能量表(MMSE)评分评价患者的认知功能(具体分为定向力、计算力、记忆力、语言能力、视觉空间能力评分)；长谷川痴呆量表(HDS)或者临床痴呆程度量表(CDR)评分评价患者的痴呆水平；日常生活量表(ADL)评分评价患者的日常生活活动能力；血液流变学；血清淀粉样蛋白(Aβ)；载脂蛋白(ApoB)；不良反应。

1.2检索策略以“丹红注射液AND血管性痴呆”检索CNKI(1979～2012.4)、CBM(1978～2012.4)、VIP(1989～2012.4)、WanFang Data(1998～2012.4)；以“danhong injection AND vascular dementia”检PubMed(1966～2012.4)、Cochrane Library(2012年2期)、EMbase(1974～2012.4)。检索词分目标疾病和干预措施两大部分，并根据具体数据库调整。所有检索采用主题词〔MEDLINE(MeSH)，EMBASE(EMTREE)〕与自由词相结合的方式。所有检索策略通过多次预检索后确定。同时手工检索所获文献的参考文献及相关杂志。

摘要1.3资料筛选与质量评价首先，两名评价员独立阅读所有文献的题目和，在排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合纳入标准的研究阅读全文，以确定是否符合纳入标准。然后，再由此两位研究者交叉核对纳入试验的结果，如有分歧，通过双方讨论解决，仍有分歧者由第三者协助判断。最后，这两名评价员采用Jadad评分的7分计分法，按照4条质量评价标准进行分析：①有无失访的患者，如果有用 ITT分析；②是不是应用的盲法；③方法是否正确，是否采用随机化分配；④随机分配的方法是否合适。评价结果：1～3 分视为低质量；4～7分视为高质量。

1.4资料提取与分析由两名评价员独立地对符合纳入标准的研究进行资料提取，完成后进行交叉核对，如有分歧，通过双方讨论或由第三者协助判断。提取的资料包括：① 一般资料：作者姓名、发表日期、题目和文献来源；② 研究特征：研究对象的一般情况、试验设计、各组患者的基线可比性、随访时间、干预措施；③ 结局测量指标：总有效率，简易智能量表(MMSE)评分，长谷川痴呆量表(HDS)或临床痴呆程度量表(CDR)评分，日常生活量表(ADL)评分，不良反应等。

采用Cochrane协作网提供了RevMan5.1软件，对所有提取的资料进行 Meta 分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)或加权均数差(WMD)为疗效分析统计量，当各临床研究结果测量采用结果测量采用不同度量衡单位时，选择SMD，而当相同度量衡单位时则选择WMD；计数资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)；各效应量均以95%可信区间(CI)表示。为判断合并各研究进行分析的合理性，采用χ2检验进行各研究间的异质性检验。如同质性好(P>0.10，I2≤ 50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性较大(P≤0.10，I2>50%)，首先分析产生异质性的原因，然后确定是否能采用随机效应模型进行Meta分析。但如果研究间存在明显的临床异质性，则不进行合并，只对其进行描述性的定性分析。

2结果

摘要2.1文献检索结果共检索出48篇文献，阅读题目、及全文后，排除35篇文献。排除理由如下：① 重复；② 动物实验；③ 同一作者发表的在不同杂志或数据大部分相同的重复文献；④非VD；⑤设置对照不正确(其他常规治疗措施、疗程在两组间不一致)。纳入 13 篇文献进行最终Meta分析。见图1。

图1　文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征本研究纳入的13篇文献〔2～14〕均以中文发表。所有研究均提及随机分组，但除2个研究〔4，6〕外，其余11个研究具体随机方案未说明，所有研究均未报道随机分配隐藏，所有试验均无患者失访，在研究过程中，亦未有退出试验者，除1个研究〔4〕外，所有试验质量等级均低(<4)。所纳入的 13 个试验均在国内进行，患者均为中国人种，共计1 041例，其中丹红注射液组532例，对照组509例，所有研究均提及基线比较且两组间基线相似性均较好。纳入的 13 个研究中，所用丹红注射液均为国产静脉用药，剂量为10～40 ml/d 不等，疗程最短2 w，最长6个月。见表1。

表1纳入研究的基本情况

纳入研究病例数(T/C)年龄(岁)(T/C)性别(n)(男/女)疗程干预措施试验组对照组结局指标史德海等2011〔4〕43/4065.5±10.2/64.7±9.445/3812w丹红30ml/d基础治疗MMSE、量表张清洁等2010〔2〕25/2561.4±2.5/61.2±2.229/2014d丹红40ml+常规治疗丹参20ml+常规治疗MMSE、血脂张清洁2010〔10〕34/3064.3±9.6/63.8±8.242/221个月丹红20ml/d复方丹参20ml/dMMSE邓燕等2010〔6〕42/38-43/2728d丹红40ml/d丁咯地尔0.2g/d疗效+HDS,Aβ,ApoB邓燕2010〔7〕55/5365.5±10.2/64.7±9.443/4028d丹红40ml/d丁咯地尔0.2g/d血流动力学、神经功能缺损程度、认知功能袁庆2010〔11〕25/2565.8±7.6/67.4±6.945/54w丹红40ml/d+基础治疗金纳多20ml/d+基础治疗MMSE+CDR+GDS,安全性(血常规、生化、心电图)金杰等2010〔12〕65/6565.8±7.6/67.4±6.9122/84w丹红40ml/d+基础治疗金纳多20ml/d+基础治疗MMSE+CDR+GDS,安全性(血常规、生化、心电图)金杰等2010〔13〕40/4070.1±5.0/69.6±4.346/3428d丹红40ml/d+基础治疗银杏达莫20ml/d+基础治疗认知功能、ADL、血液流变学金杰等2008〔14〕42/3864.38±6.85/61.26±6.6453/2728d丹红+基础治疗银杏达莫+基础治疗血液流变学,Aβ,ApoB秦福生等2009〔8〕42/4064.1±6.4/63.2±7.149/3350d丹红+基础基础神经功能缺损程度、MMSE郭志生等2009〔3〕40/4061.5/62.358/2250d丹红10～20ml+基础基础神经功能缺损程度、认知功能王如贵2011〔5〕36/3265.2±6.5/65.7±6.340/286个月丹红30ml/d+基础治疗基础治疗MMSE+ADL+血液流变学赵岩2010〔9〕43/43-44/428w丹红40ml+常规治疗常规治疗总有效率+MMSE+ADL

T：试验组；C：对照组

2.3疗效分析结果

2.3.1丹红+常规治疗vs常规治疗4个研究〔5，7～9〕评价了丹红+常规治疗对比常规治疗的疗效。

2.3.1.1总有效率2个研究〔8，9〕(治疗组79例，对照组75例)报道了丹红+常规治疗与常规治疗对VD总有效率的影响，各研究间存在统计学异质性(I2=68%，P=0.08)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，丹红与对照组在治疗VD总有效率方面无统计学意义〔MD=6.74，95%CI(0.84，54.32)，P=0.07〕。

2.3.1.2ADL评分2个研究〔8，9〕(治疗组79例，对照组75例)报道了丹红+常规治疗与常规治疗对VD ADL 评分的影响，各研究间不存在统计学异质性(I2=0%，P=0.69)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，丹红改善VD患者的日常生活能力水平均优于对照组〔MD=-4.51，95%CI(-6.31，-2.71)，P<0.000 01〕。

2.3.1.3MMSE 评分4个研究〔5，7～9〕(治疗组161例，对照组155例)报道了丹红+常规治疗与常规治疗对VD MMSE 评分的影响，各研究间存在统计学异质性(I2=59%，P=0.06)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，丹红改善VD患者的智力精神水平均优于对照组〔MD=2.73，95%CI(1.69，3.78)，P<0.000 01〕。

2.3.1.4神经功能缺损评分2个研究〔5，7〕(治疗组82例，对照组80例)报道了丹红+常规治疗与常规治疗对VD神经功能评分的影响，各研究间存在统计学异质性(I2=88%，P=0.005)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，丹红组血管痴呆患者神经功能缺损评分明显低于对照组〔MD=-2.49，95%CI(-4.45，-0.53)，P=0.01〕，表明丹红改善VD患者的神经功能缺损平均优于对照组。

2.3.2丹红vs金纳多2个研究〔2，10〕比较了丹红对比金纳多治疗VD的疗效。Meta 分析结果显示丹红与金纳多在改善VD患者的智力精神〔MD=0.17,95%CI(-0.27,0.61),P=0.45〕、痴呆〔MD=-0.18,95%CI(-0.42,0.6),P=0.15〕、抑郁评分〔MD=0.08,95%CI(-0.09,0.25),P=0.36〕水平上差异均无统计学意义。

2.3.3丹红vs丹参2个研究〔6，11〕(治疗组161例，对照组155例)比较了丹红与丹参治疗VD MMSE的评分。各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.49)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，丹红改善VD患者的智力精神水平平均优于对照组〔MD=3.58，95%CI(2.74，4.42)，P<0.000 01〕。

2.3.4丹红vs银杏达莫2个研究〔12，13〕比较了丹红对比银杏达莫治疗VD的疗效。Meta分析结果显示丹红与银杏达莫在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-1.58,95%CI(-2.77,-0.38),P=0.01〕、血清Aβ〔MD=-0.15,95%CI(-0.21,-0.09),P<0.000 01〕、血清ApoB〔MD=-0.09,95%CI(-0.12,-0.06),P<0.000 01〕上差异有统计学意义，前者更优。而在全血高切黏度〔MD=-0.11,95%CI(-0.24,-0.01),P=0.07〕、全血低切黏度〔MD=0.70,95%CI(-1.58,2.97),P=0.55〕、红细胞聚集指数〔MD=0.04,95%CI(-0.02,0.09),P=0.22〕、血浆黏度〔MD=-0.19,95%CI(-0.42,0.04),P=0.10〕、MMSE评分〔MD=0.77,95%CI(-0.18,1.71),P=0.11〕上无显著差异。

2.3.5丹红+吡拉西坦vs吡拉西坦

2.3.5.1总有效率1个研究〔4〕(治疗组43例，对照组40例)报道了丹红+吡拉西坦vs吡拉西坦对VD总有效率的影响。结果显示，丹红在治疗VD总有效率方面优于对照组〔MD= 4.18，95%CI(1.22，14.31)，P=0.02〕。

2.3.5.2MMSE评分1个研究〔4〕比较了丹红+吡拉西坦对比吡拉西坦治疗VD的疗效。Meta分析结果显示丹红+吡拉西坦与吡拉西坦在改善血管性痴呆患者的智力精神水平的定向力〔MD=1.13,95%CI(0.68，1.58),P<0.000 01〕、计算力〔MD=0.58,95%CI(0.23,0.93),P=0.001〕、记忆力〔MD=0.77,95%CI(0.38,1.16),P<0.000 1〕、语言能力〔MD=0.59,95%CI(0.23,0.95),P=0.001〕、视觉空间能力〔MD=0.05,95%CI(0.01,0.09),P=0.02〕上差异均有统计学意义，前者更优。

2.3.6丹参vs.丁咯地尔2个研究〔3，14〕比较了丹红对比丁咯地尔治疗血管性痴呆的疗效。Meta分析结果显示丹红与丁咯地尔在改善VD患者的智力精神〔MD= 2.00，95%CI(0362，3.64)，P=0.02〕、痴呆〔MD=-5.11，95%CI(2.98，7.24)，P<0.000 01〕、神经功能缺损〔MD=-0.90，95%CI(-1.66，-0.14)，P=0.02〕、血清ApoB水平〔MD=-0.07，95%CI(-0.13，-0.01)，P=0.02〕上差异均有统计学意义，前者更优。

2.3.7不良反应有4篇研究〔2，10，11，14〕(n=352)报道了不良反应，均采用对治疗前后的血常规、粪常规、尿常规、肝肾功能等生化指标、心电图等进行监测，显示治疗前后上述指标未见异常改变。

3讨论

丹红注射液是我国传统医药验方经现代科学技术提炼加工而成的中药制剂，使用范围目前亦限于国内，本研究所纳入的13篇文献也都是国内刊物公开发表的有关丹参注射液治疗VD的临床试验。同时，本研究纳入的文献质量较低(Jadad评分除1个研究外均<4分)。纳入的试验均提及随机分组，但未给予足够的信息以判断该试验是否科学合理，极少描述具体的随机化方法、随机方案的隐藏。所有纳入试验对干预措施的具体方法描述尚具体，但对常规治疗或基础治疗的描述不够详细，如仅提及药物、无具体剂量、疗程等。由于本研究纳入的文献数量较少，未进行敏感性分析或使用漏斗图检验发表偏倚，同时，由于纳入研究过少，质量较低，使该系统评价的应用受到限制。

根据本系统评价结果显示，丹红注射液对提高患者认知功能、改善神经功能缺损、日常能力生活水平、血清ApoB有一定疗效，文献报道丹红注射液尚未见明显的不良反应，表明丹红注射液在治疗VD方面可能是一种有希望的药物治疗选择。尽管个别研究证实了其对VD的康复有积极效果，但是对于该治疗手段的真正疗效，目前证据尚不能使丹红注射液的治疗推而广之。综上，目前尚无足够证据证明丹红治疗VD患者的有效性和安全性。需要进行更多、样本量更大的相关临床随机对照试验进一步验证丹红注射液对血管性痴呆患者的安全性和有效性。

此外，本研究纳入的试验在设计和临床试验实施时，存在以下几方面对方法学质量的改进：严格执行随机分配的原则和方法，对随机方案做到有效的隐藏；提高样本含量：各研究中总人数最多130例，最少仅50例，总人数>100例的仅2个研究；实施盲法；尽量详细而规范地报道结果数据；详细描述干预措施的具体实施方法以及正确设置对照组；重视不良反应的报道；随访期应足够长，注意检测药物的不良反应和规范充分的报告。

因此，在今后的临床试验中，应注意严格临床设计，采用正确的随机方法、盲法及分配隐藏方案，严格报告失访情况，从而减少选择、实施及测量等各种偏倚；同时应开展大样本、多中心、具有统一测量工具和统一结局指标的随机对照试验。

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