血糖波动对2型糖尿病患者凝血功能的影响

血糖波动对2型糖尿病患者凝血功能的影响

李健王珩毕兵彭庆远吴嘉俐王慧王坤陈隽1

(自贡市第一人民医院内分泌科，四川自贡643000)

摘要〔〕目的探讨初诊2型糖尿病(T2DM)患者血糖波动与凝血功能之间的关系。方法选取初诊T2DM患者60例，检测假性血友病因子(vWF)、凝血酶调节蛋白(TM)、凝血酶原片段(F1+2)等指标并行动态血糖监测72 h，据结果分为血糖波动大组：平均血糖(MBG)≤3×血糖标准差(SDBG)，血糖波动小组：MBG>3×SDBG。分析血糖波动与vWF、TM、F1+2之间的关系。结果血糖波动大组患者TG、SDBG、平均血糖波动幅度(MAGE)、vWF、TM、F1+2较血糖波动小组明显升高(P<0.05)。相关分析显示：MAGE分别与vWF、TM、F1+2呈正相关(P<0.05或P<0.01)。多元逐步回归分析显示：MAGE为vWF的独立影响因素(P<0.05)，TG、MAGE、LDL-C为TM的独立影响因素(P<0.001)，FPG、MMAGE为F1+2的独立影响因素(P<0.01)。结论T2DM患者血糖波动与血管内凝血活性密切相关，血糖波动幅度越大，血管内凝血活性越强，血液越高凝。减轻血糖波动，改善血液高凝状态应作为T2DM防治的重要措施。

关键词〔〕血糖波动；2型糖尿病；凝血功能

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

基金项目：四川省医学会“施慧达”科研课题(No.SHD11-21)；自贡市科技局重点科技计划项目(No.2012S04);自贡市卫生局资助课题(2013年)

1重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢科

第一作者：李健(1975-)，男，主治医师，硕士，主要从事糖尿病及慢性并发症防治研究。

糖尿病患者存在凝血和纤溶功能紊乱，表现为凝血活性增强、纤溶活性降低、抗凝物质减少，血液高凝〔1〕。血液的高凝状态导致血栓、泡沫细胞及粥样斑块的形成，进一步引起糖尿病血管病变的发生。血糖波动与血管损伤和糖尿病慢性并发症的发生有关，血糖波动不仅对血管内皮功能有直接损伤，还可以通过增强体内C反应蛋白(CRP)的水平等途径对内皮功能产生间接损害〔2,3〕。血糖波动和凝血功能改变在糖尿病慢性并发症的发生发展中均起着重要作用，但凝血功能的变化与血糖波动之间是否存在直接关联尚不清楚。本研究收集不同血糖波动幅度的初诊2型糖尿病(T2DM)患者动态血糖监测数据和凝血、血管内皮损伤标记物等相关指标，分析凝血功能的变化及可能的内在机制。

1对象与方法

1.1研究对象随机选取2012年1月至2013年6月我院门诊、体检中心及住院初诊2型糖尿病患者60例，男34例，女26例，年龄55～77〔平均(64±7)〕岁。入组标准：按照1999年世界卫生组织(WHO)诊断和分类标准确诊为T2DM患者。排除标准：随机血糖>33.3 mmol/L；甘油三酯(TG)≥5.65 mmol/L；合并各种急慢性感染、外伤手术、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗状态患者；合并急性心脑血管疾病者；严重心肝肾功能不全、重度贫血者；合并血液系统、免疫系统疾病及恶性肿瘤患者；近期使用激素及影响血糖、血凝状态药物者；智力障碍、精神病患者。

1.2材料①CGMS：美国Medtronic MiniMed公司；②HA-8160全自动分析仪：日本ARKRAY公司；③ONETOUCH Ultra血糖仪：美国LifeScan公司；④微型离心机：西域机电系统有限公司；⑤Anths HT3高级酶标仪：12-650型，瑞士AUSLAB公司；⑥凝血酶原片段(F1+2)、假性血友病因子(vWF)、凝血酶调节蛋白(TM)等ELISA试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司。

1.3方法患者入组后均测量身高、体重、血压等常规参数。空腹12 h后采血，检测临床生化指标：空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆凝血酶原时间(PT)、血浆活化部分凝血酶原时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)，F1+2、血浆vWF、TM等指标。并佩戴动态血糖检测仪(CGMS)行72 h血糖监测。根据监测结果将患者分为血糖波动大组〔3倍的血糖标准差(SDBG)≥平均血糖(NBG)和血糖波动小组(3倍的SDBG

1.4统计学处理非正态分布的计量资料进行自然对数转换后进行统计学分析。采用SPSS12.0行独立样本t检验，单因素相关分析采用Spearman相关分析，指标间的关系判定采用多元线性逐步回归分析。

2结果

2.1一般临床生化资料两组患者血压、体重指数(BMI)、血浆TC、LDL-C及HDL-C水平均无明显差异；血糖波动大组血浆TG水平较血糖波动小组明显升高(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者血糖相关指标变化两组患者FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、MBG无明显差异；血糖波动大组较波动小组患者SDBG明显增加(P<0.05)，平均血糖波动幅度(MAGE)亦明显增大(P<0.05)。见表2。

2.3两组患者凝血相关指标变化两组患者血浆PT无明显差异。血糖波动大组患者F1+2、vWF较血糖波动较小组明显升高(P<0.05)，TM升高尤为显著(P<0.01)。血糖波动大组较血糖波动较小组患者血浆APTT有缩短趋势，FIB有升高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1一般临床生化资料

组别n血压(mmHg)BMI(kg/m2)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)血糖波动大组25126±2823.7±4.52.55±0.831)5.35±1.442.36±0.531.11±0.34血糖波动小组35131±2424.3±6.11.93±0.625.70±1.542.40±0.551.12±0.30

与血糖波动较小组比较：1)P<0.05，下表同

组别nFPG(mmol/L)HbA1c(%)MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)血糖波动大组259.10±1.429.4±1.911.0±1.23.69±0.411)5.38±0.811)血糖波动小组358.93±1.399.6±1.910.8±1.33.46±0.374.92±0.76

2.4平均血糖波动幅度与凝血相关指标的相关性初诊T2DM患者SDBG、MAGE与vWF呈正相关(r=0.267,r=0.273,P<0.05)。TG、TC、LDL-C、MBG、SDBG、MAGE与TM呈正相关(r=0.487,r=0.415,r=0.447,r=0.414,r=0.456,r=0.465,P<0.05或P<0.01)。TG、TC、FPG、HbA1c、MBG、SDBG、MAGE与F1+2呈正相关(r=0.262,r=0.339,r=0.436,r=0.319,r=0.294,r=0.357,r=0.355，P<0.05或P<0.01)。

分别以vWF、TM、F1+2为因变量，以上述存在相关关系的指标为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示：MAGE为vWF的独立影响因素，回归方程为y=122.430+5.746x1(P<0.05)；TG、MAGE、LDL-C为TM的独立影响因素，回归方程为y=-9.107+3.458x1+3.312x2+5.334x3(P<0.01)；FPG、MAGE为F1+2的独立影响因素，回归方程为y=-0.454+0.122x1+0.092x4(P<0.01)(x1：MAGE，x2：TG，x3：LDL-C，x4：FPG)。

组别nPT(s)APTT(s)FIB(g/L)vWF(%)TM(μg/L)F1+2(nmol/L)血糖波动大组2511.10±2.4426.74±6.153.89±1.33157.30±13.141)38.6±8.282)1.11±0.341)血糖波动小组3511.80±1.9828.93±5.763.43±1.22147.87±14.5532.47±7.330.92±0.30

3讨论

最新调查显示，我国成人糖尿病患病率已达11.6%，糖尿病前期人群已达50.1%〔5〕。既往研究证实，早期强化控糖可以减少微血管事件、大血管事件及全因死亡。然而，STENO-2及其后续研究显示，强化降糖联合多重危险因素控制，并不能完全阻止或延缓糖尿病血管并发症的发生与发展〔6〕。因此，对于糖尿病及其慢性并发症，可能尚存有某些未被完全认识和理解的危险因素和(或)发病机制。

血浆vWF、TM水平与血管内皮损伤和动脉粥样硬化斑块形成的程度密切相关，是反映血管内皮损伤的特异性分子标志〔7,8〕，内皮细胞功能紊乱及损伤是糖尿病血管并发症的始动环节〔9〕。F1+2是凝血酶原激活的特异性分子标志物，F1+2增高反映凝血活性增强，血液高凝状态。T2DM患者存在血管内皮损伤和血液高凝，血浆vWF、TM、F1+2水平是升高的〔2,10〕。血液高凝是糖尿病血管并发症主要病理生理机制之一〔11〕。

MBG波动幅度采用滤波的方法，能真正反映血糖波动，被公认为反映血糖波动的金标准〔12〕。本研究显示，血糖波动大组SDBG、MAGE明显增大，与上述研究结果一致。

本研究提示血糖波动是导致血管内皮损伤、凝血活性增加的重要危险因素。近年的研究发现，血糖波动可增强T2DM患者体内氧化应激水平，血糖波动是引起体内脂质过氧化增加的最主要因素，血糖波动对脂质过氧化的作用较持续高血糖更显著〔3,13〕。血糖波动幅度增大可能是通过诱导体内更为强烈的氧化应激反应，脂质过氧化增加，通过增强上述旁路代谢途径、细胞因子激活以及活性氧簇的直接毒性作用，最终导致血管内皮受损。内皮损伤致内皮下胶原暴露，内外源凝血途径激活。凝血酶原活化释放凝血酶及F1+2增加。血糖波动越大，血管内皮损伤越重，血液越高凝。另一方面，内皮下暴露的胶原及凝血酶等刺激致血小板活化，进一步加重血管内高凝状态。本研究结果说明血管内皮损伤和血液高凝是多因素共同参与的复杂病理生理过程。

总之，血糖波动是导致T2DM患者血液高凝的重要危险因素，血糖波动幅度越大，血管内凝血活性越强，血液越高凝。在控制多重危险因素的基础上，减轻血糖波动，改善血液高凝状态，对于防止或延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展具有重要意义。目前通过CGMS所获得的MAGE被认为是急性血糖波动的金标准，但糖尿病患者高血糖状态常相伴终身。有研究认为，HbA1c的标准差与MAGE具有良好的相关性，可取代成本较高的MAGE成为糖尿病慢性并发症的预测指标〔14〕，具体是否可行尚需高质量临床研究验证。

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〔2014-06-17修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)