精氨酸增强的肠外营养对晚期大肠癌化疗患者免疫功能及肠黏膜免疫屏障的影响

精氨酸增强的肠外营养对晚期大肠癌化疗患者免疫功能及肠黏膜免疫屏障的影响

李竟长倪秉强蒋志雄1陈日新张志红卫青青李敏

(柳州市人民医院肿瘤内科，广西柳州545006)

摘要〔〕目的研究精氨酸(Arg)增强的肠外营养(PN)对晚期大肠癌化疗患者免疫功能及肠黏膜免疫屏障的影响。方法选择晚期大肠癌化疗患者100例，根据数字法随机分成PN+Arg组及PN组各50例。PN组给予肠外营养液治疗，PN+Arg组在对照组基础上另増用Arg，对比治疗前后两组免疫功能以及两组肠黏膜免疫屏障情况。结果PN组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、IgG及IgM水平显著低于治疗前，CD8+水平显著高于治疗前，PN+Arg组治疗后CD3+、CD4+、IgG及IgM水平显著高于治疗前(均P<0.05)。PN+Arg组治疗后的CD3+、CD4+、IgG及IgM水平显著高于PN组，CD8+显著低于PN组(均P<0.05)。PN+Arg组CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+单位面积的细胞数及平均灰度均显著大于PN组，CD8+显著小于PN组(均P<0.05)。结论Arg增强型PN可较好地改善晚期大肠癌化疗患者的免疫功能，保护肠黏膜的免疫屏障，效果明显，值得临床推广应用。

关键词〔〕精氨酸增强；肠外营养；大肠癌化疗；免疫功能；肠黏膜免疫屏障

中图分类号〔〕R73〔

基金项目：广西卫生厅资助课题(No.Z2012587)

通讯作者：倪秉强(1964-)，男，硕士，主任医师，主要从事肿瘤临床方面的研究。

1柳州市人民医院营养科

第一作者：李竟长(1979-)，男，硕士，主治医师，主要从事肿瘤临床方面的研究。

为降低合并有营养和免疫低下晚期大肠癌化疗患者发生并发症或死亡的比例，给予系统性营养支持在治疗过程中十分常见〔1〕。但有报道〔2〕，单纯给予肠外营养(PN)虽能在一定程度上改善患者的营养状况，但不能改善其免疫功能，甚至会抑制机体免疫功能。而在PN过程中增加精氨酸(Arg)可改善患者的免疫功能。本文通过研究Arg增强型PN对于晚期大肠癌化疗患者的免疫功能和肠黏膜屏障的影响。

1资料与方法

1.1临床资料 选择2012年1月至2014年1月在我院接受治疗的晚期大肠癌化疗患者100例。纳入标准〔3〕：(1)符合WHO关于大肠癌症状的诊断标准，并由CT等影像学手段证实；(2)年龄≥60岁者；(3)已接受化疗治疗者。排除标准〔4〕：(1)合并有内分泌疾病或其他代谢性病症者；(2)有肝肾疾病者；(3)有感染性并发症亦或癌症远处转移者；(4)使用过免疫抑制剂亦或免疫增强剂者。根据数字法随机分成PN+Arg组及PN组各50例。其中PN+Arg组中男25例，女25例。年龄55～73岁，平均(59.9±3.3)岁。癌症Dukes分期：C期29例，D期21例。PN组中男26例，女24例。年龄57～75岁，平均(60.2±2.4)岁。癌症Dukes分期：C期31例，D期19例。两组性别、年龄以及癌症Dukes分期相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 PN组给予肠外营养液治疗，PN+Arg组在PN组基础上另増用Arg，确保其中含有总热量2%的Arg，且溶液为均等热量，各组营养液依照146.4 kJ·-1kg·d-1供应非热量蛋白。具体成分：(1)500 ml 20%的脂肪乳；(2)1 000 ml 7%的复方氨基酸药物注射液；(3)750 ml 25%的葡糖糖；(4)500 ml的生理盐水；(5)60 ml 10%的氯化钾溶液；(6)10 ml的水溶性纤维素；(7)10 ml脂溶性的维生素注射液；(8)10 ml混合微量元素亦或是多类微量元素的注射液；(9)20 U的胰岛素。观察组另增加40 ml 25%的Arg(产于上海宜信制药厂)。各组营养液混合一袋后24 h持续滴注，连用5 d。

1.3检测指标在治疗前1 d和治疗后第7天晨间抽取患者的外周血，采用抗体致敏红细胞花环实验法(产于武汉的生物制品研究所)检测T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)，使用免疫比浊法分析免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)。试剂盒产于上海的长征医学公司，两组常规予以PN后，应用图像分析系统测定肠黏膜T淋巴细胞群(CD3+、CD4+/CD8+)以及单位面积的细胞数与平均灰度。

1.4统计学方法采用SPSS13.0软件行χ2及t检验。

2结果

2.1两组免疫功能对比PN组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、IgG及IgM水平显著低于治疗前，CD8+水平显著高于治疗前，PN+Arg组治疗后CD3+、CD4+、IgG及IgM水平显著高于治疗前(均P<0.05)。PN+Arg组治疗后的CD3+、CD4+、IgG及IgM水平显著高于PN组，CD8+显著低于PN组(均P<0.05)，见表1。

表1　两组免疫功能对比

与PN组比较：1)P<0.05；下表同

2.2两组肠黏膜免疫屏障对比PN+Arg组CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+单位面积的细胞数及平均灰度均显著大于PN组，CD8+显著小于PN组(均P<0.05)。见表2。

表2　两组肠黏膜免疫屏障对比

3讨论

给予肠外营养虽然可以获得正氮平衡，缓解体重减轻，却无法治疗由于肿瘤和创伤引发的免疫低下〔5〕。有报道〔6〕对癌症患者予以肠外营养支持，能够获得刺激机体相关免疫细胞强化免疫应答以及抑制癌细胞恶性生长和调节多类营养物质生化代谢等功能。而在肠外营养治疗过程中添加Arg，则可更好地提升患者免疫功能。

T细胞是机体内抗肿瘤细胞的重要成员，CD4+/CD8+能够用作衡量大肠癌患者的免疫抑制情况的指标〔7〕。本研究表明增加Arg后的肠外营养治疗方案能够更好地改善晚期大肠癌化疗患者的免疫功能，符合Li等〔8〕的报道结果。究其原因，笔者认为这可能是因为细胞免疫对于机体免疫而言，具有重要作用〔9〕。在应激状态，患者机体对于Arg的需求量显著上升，此时若供应充足Arg可明显降低氮流失，维持机体免疫功能。而Arg免疫调节作用主要体现为增强胸腺以及强化T细胞及巨噬细胞的相关功能上，最终使得IgG与IgM增加。Wu等〔10〕报道，癌症手术后为患者补充一定量的Arg，可提升T淋巴细胞的反应能力，促使Th细胞数目增多，利于T细胞相关功能的进一步恢复，提示Arg可强化免疫功能并抵抗感染。此外，本研究还表明加用Arg亦可较好地改善患者肠黏膜相关免疫屏障。原因可能在于肠道是人体内部较大的一种免疫器官，大约60%淋巴细胞在肠道内存在。而黏膜屏障和免疫屏障以及生物屏障构成的整体肠黏膜屏障具有十分重要的功能，其可抑制肠腔中细菌与内毒素易位。有报道〔11〕肠外营养可导致一定程度的肠黏膜屏障受损和菌群易位，甚至引发肠源性的脓毒血症。而给予Arg补充后，可促使肠道与脾淋巴细胞白细胞介素-2的活性明显上升，且菌群易位率显著下降，表明Arg对于肠道屏障具有较好的保护作用。此外，辛洪玉〔12〕亦有类似的报道可加以佐证。

综上所述，Arg增强型肠外营养可较好地改善晚期大肠癌化疗患者的免疫功能，保护肠黏膜的免疫屏障，效果明显，值得临床推广应用。

4参考文献

1顾春燕,肖锋,钱铮,等.精氨酸酶-1和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3联合检测在肝细胞癌鉴别诊断中的应用〔J〕.中华消化杂志,2014;34(5):321-4.

2Liu J,Ma J,Wu Z,etal.Arginine deiminase augments the chemosensitivity of argininosuccinate synthetase-deficient pancreatic cancer cells to gemcitabine via inhibition of NF-κB signaling〔J〕.BMC Cancer,2014;20(14):686-7.

3杨薏帆,金启成,闫涵,等.精氨酸强化肠外营养对结直肠癌患者免疫功能影响的Meta分析〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2013;23(1):10825-30.

4Szlosarek PW.Arginine deprivation and autophagic cell death in cancer〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2014;111(39):14015-6.

5桑伟,古丽那尔·阿布拉江,王成辉,等.精氨酸酶-1在肝细胞肝癌和非肝脏来源肿瘤诊断和鉴别诊断中的意义〔J〕.中华病理学杂志,2013;42(8):538-42.

6郑国良,郑志超,赵岩,等.强化谷氨酰胺的低氮低热量肠外营养支持在存在营养风险的胃癌术后应激期的临床应用〔J〕.现代生物医学进展,2013;13(13):2479-84,2492.

7王兵,丁佑铭,汪斌,等.原发性肝癌肝切除术前应用免疫营养支持对血液免疫有关指标的影响〔J〕.中华临床营养杂志,2013;21(2):109-11.

8Li XH,Song JW,Liu JL,etal.Serine-arginine protein kinase 1 is associated with breast cancer progression and poor patient survival〔J〕.Med Oncol,2014;31(8):83-4.

9刘卓,于杰.免疫增强型肠内营养对胃癌根治患者术后免疫功能和炎症反应的影响〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2011;18(1):66-7.

10Wu FL,Yeh TH,Chen YL,etal.Intracellular delivery of recombinant arginine deiminase(rADI)by heparin-binding hemagglutinin adhesion peptide restores sensitivity in rADI-resistant cancer cells〔J〕.Mol Pharm,2014;11(8):2777-86.

11张剑,李华,汪根树,等.L-精氨酸在人肝癌裸鼠肝脏移植瘤生长中的作用〔J〕.中华肝胆外科杂志,2010;16(4):283-5.

12辛洪玉.胃肠内外联合营养支持对老年肺癌患者化疗后营养状况和免疫功能的影响〔J〕.中国老年学杂志,2014;34(10):2658-60.

〔2014-05-16修回〕

(编辑李相军/滕欣航)