氨茶碱用于全麻术后催醒的有效性及安全性评价

连春微　黄葱葱　党江坤　上官王宁　李军

[摘要] 目的 系统评价分析氨茶碱用于全麻术后催醒的有效性及可行性。 方法 计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、CNKI、VIP 及CBM（从建库至2015年6月），收集所有氨茶碱用于全麻术后催醒的随机对照试验（RCT），使用Cochrane系统评价方法对纳入研究进行质量评价后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。 结果 共纳入14个RCT，包括1055例患者。Meta分析结果显示：①苏醒时间：氨茶碱与空白对照组比较能明显缩短全麻术后睁眼时间、拔管时间和听从指令时间[分别为WMD=-1.85，95%CI（-2.59，-1.12），P<0.01；WMD=-1.98，95%CI（-2.34，-1.62），P<0.01；WMD=-3.06，95%CI（-3.80，-2.32），P<0.01]，效果与多沙普仑相当[分别为WMD=1.59，95%CI（-0.33，3.60），P>0.05；WMD=0.72，95%CI（-0.53，1.96），P>0.05；WMD=1.09，95%CI（-1.02，3.20），P>0.05]，听从指令时间优于毒扁豆碱[WMD=-6.91，95%CI（-10.17，-3.65），P<0.01]；②BIS值：氨茶碱与空白对照组比较能明显提高全麻苏醒期BIS值（P<0.05），与多沙普仑相当（P>0.05）；③不良事件：与空白对照组比较，氨茶碱不增加术后寒战、烦躁、恶心、呕吐、心律失常发生率（P>0.05），术后躁动发生率少于毒扁豆碱组及纳洛酮组[RR=6.0，95%CI（1.94，18.55），P<0.05；RR=0.09，95%CI（0.01，0.68），P<0.05]。 结论 现有研究表明，氨茶碱能有效缩短全麻术后苏醒时间，不增加术后不良事件发生，是一种安全有效的全麻催醒药物。但限于纳入研究方法学质量上的局限性，本系统评价结果尚需更多高质量的RCT进一步验证。

[关键词] 氨茶碱；全麻；催醒；随机对照试验；系统评价

[中图分类号] R725.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）32-0128-06

[Abstract] Objective This meta-analysis aimed to systematically collect the current evidence regarding the efficacy and safety of aminophylline for cognitive recovery from general anesthesia. Methods Randomized controlled trials （RCTs） were searched in The Cochrane Library， Medline， CNKI， VIP， CBM up to June 2015. The methodological quality of the included literatures were evaluated， and meta-analyses were performed with The Cochrane Collaborations RevMan 5.0 software. Results A total of 14 RCTs involving 1055 patients were included. The results of meta-analyses showed：①Recovery times： Aminophylline significantly shorten the times to eye open， extubation and response to command [WMD=-1.86， 95%CI（-2.59，-1.12）， P<0.01； WMD=-1.98， 95%CI（-2.34，-1.62）， P<0.01； WMD=-3.06， 95%CI （-3.80，-2.32）， P<0.01； respectively]， which similar to Doxapram[WMD=1.59， 95%CI（-0.33， 3.60）， P>0.05； WMD=0.72， 95%CI（-0.53，1.96）， P>0.05； WMD=1.09， 95%CI（-1.02， 3.20）， P>0.05 respectively]， and better than Physostigmine in response to command time[WMD=-6.91， 95%CI（-10.17，-3.65）， P<0.01]； ②BIS values： Aminophylline significantly increased the BIS values（P<0.05）， which also similar to Doxapram （P>0.05）； ③Adverse events： Compared with the control group， Aminophylline could not increase the incidences of postoperative shivering， irritability， nausea， vomiting and arrhythmia（P>0.05）， the incidence of postoperative agitation was even significantly reduced as compared with Physostigmine and Naloxone[RR=6.0， 95%CI（1.94， 18.55）， P<0.01； RR=0.09， 95%CI（0.01， 0.68）， P<0.05； respectively]. Conclusion Aminophylline is a safe and effective analeptic for cognitive recovery from general anesthesia both in recovery times and BIS values， and do not increase the adverse events. However， because of the limited quality of the included studies， further verification with more high quality RCTs are needed.

[Key words] Aminophylline； General anesthesiaz； Recovery； Randomized controlled trial； Systematic review

术后苏醒延迟一直是困扰麻醉医生的一大问题，不仅增加了术后并发症，也加重了医务人员的负担，影响手术室内手术患者的周转。随着近年来各大医院全身麻醉的广泛普及，催醒问题愈来愈受到重视。全麻患者的早期苏醒对维持自主呼吸循环稳定，预防和减少术后并发症有着重要的意义。氨茶碱作为平喘老药，价格低廉，近30年来陆续被证实可用于苯二氮类[1，2，3]、阿片类药物[4]、吸入麻醉药[5-13]、异丙酚[9，14-16]等麻醉方式的术后催醒，其机制复杂，途径广泛，是否真正值得在临床上大量推广，有待进一步研究证实。本文旨在系统评价氨茶碱用于全麻术后催醒的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照研究，语种限中英文。

1.1.2 研究对象 全麻手术患者，男女不限，年龄>18岁。

1.1.3 干预措施 氨茶碱与其他催醒药物及安慰剂的比较。

1.1.4 测量指标 主要指标：①苏醒时间：睁眼时间、拔管时间、听从指令时间；②BIS值；次要指标：不良事件发生率：恶心、呕吐、烦躁、心律失常等。

1.2 排除标准

不采用全麻及未进行全麻下手术的志愿者研究，未明确提供氨茶碱使用剂量，非随机、未采用对照比较的观察性研究，未公布或未公认的试验数据资料。

1.3 检索策略

以aminophylline，randomized-controlled-trials，general anesthesia，recovery等检索词检索了Cochrane图书馆、MEDLINE；以氨茶碱、全麻、催醒等检索了VIP、CNKI、CBM（均从建库到2015年6月）。检索过程中，同时采用了自由词、主题词等进行检索，并追踪所获文献的参考文献。

1.4 质量评价

由2名评价者独立选择试验、提取资料及行交叉核对，若出现分歧则征求第三方意见。纳入文献的质量评价参考Cochrane评价员手册5.0版指南[17]进行，对随机方法、盲法、退出或失访、分配隐藏、意向性分析及基线情况6项进行综合评价。将文献质量分为A、B、C三个等级。A级：6条标准均完全符合；B级：其中1条或多条标准部分符合；C级：其中1条或多条标准完全不符合。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.0进行统计分析。计量资料及计数资料分别以加权均数差（WMD）、相对危险度（RR）及其95%CI为效应量。采用χ2检验评价研究间的异质性，P≤0.1，I2≥50%认为存在统计学异质性，分析异质性来源，采用敏感性分析或亚组分析处理。如统计学异质性无法消除，但临床角度上看可以进行合并者，使用随机效应模型合并结果。若研究无异型性，采用固定效应模型进行合并结果。若数据无法进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检出相关文献141篇，通过阅读文题、摘要排除重复文献后，纳入24篇文献，进一步阅读全文，最后纳入14个RCT。

2.2 纳入研究特征

共纳入14个研究[5-12，14-16，18-20]，分别来自美国（1）、埃及（1）、土耳其（1）、日本（2）、中国（8）、韩国（1），共1055例患者。其中：氨茶碱和安慰剂比较的RCT 13个[5-12，14-16，18，19]，氨茶碱和多沙普仑比较的RCT 2个[8，14]，氨茶碱和毒扁豆碱比较的RCT 1个[5]，氨茶碱和纳洛酮比较的RCT 3个[18-20]。见表1。

2.3 纳入研究质量评价

纳入的14篇文献中：6篇文献[5-8，10，14]正确描述了随机序列的产生，余8篇文献均未报道所用的随机方法，只提及随机；6篇文献[5-10]采用了双盲，1篇文献[14]采用了单盲，余7篇未提及盲法；2篇文献[5，10]正确应用了分配隐藏，5篇文献未描述如何分配隐藏，余7篇未使用分配隐藏；1篇文献[9]丢失数据小于5%，并采用了ITT分析；14篇文献均详细描述了各组基线情况，均具可比性。质量分级2篇为A级[5，10]，5篇为B级[6-9，14]，7篇文献为C级[11，12，15，16，18-20]。见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 氨茶碱 vs 空白对照

2.4.1.1 苏醒时间 6个RCT[6-8，12，14，16]比较了术后睁眼时间，各研究间有统计学异质性（I2=68%，P=0.008），但6个RCT间无明显临床异质性，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示氨茶碱能缩短全麻术后睁眼时间，差异有统计学意义[WMD=-1.85，95%CI（-2.59， -1.12），P<0.01]。见图1。

7个RCT[6-8，12，14-16]比较了术后拔管时间，各研究间没有统计学异质性（I2=30%，P=0.20），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示氨茶碱能缩短全麻术后拔管时间，差异有统计学意义[WMD=-1.98，95%CI（-2.34，-1.62），P<0.01]。见图2。

7个RCT[5-8，12，14，16]比较了术后听从指令时间，各研究间存在统计学异质性（I2=63%，P=0.01），故采用随机效应模型合并效应量，结果显示氨茶碱能缩短全麻术后听从指令时间，差异有统计学意义[WMD=-3.06， 95%CI（-3.80，-2.32），P<0.01]。见图3。

2.4.1.2 BIS值 6个RCT[7-9，12，14，16]对BIS值做了报道，因原文未提供具体计量资料，无法进行Meta分析，仅作描述性分析。1个RCT[7]发现，5 mg/kg氨茶碱在七氟烷复合笑气全麻催醒过程中，能明显提高给药后1～12 min的BIS值（P<0.01）；1个RCT[8]发现，2 mg/kg氨茶碱在七氟烷全麻维持过程后催醒时能明显提高用药后7～11 min的BIS值（P<0.05）；1个RCT[9]发现，3 mg/kg氨茶碱能显著提高七氟烷或异丙酚维持全麻患者苏醒期1～20 min和1、3、4、5、10 min的BIS增加值（均P<0.05）；1个RCT[14]发现，3 mg/kg氨茶碱能明显提高异丙酚复合瑞芬太尼维持全麻患者苏醒4～10 min的BIS值（P<0.05）；1个RCT[12]发现，2 mg/kg氨茶碱能明显提高七氟烷复合瑞芬太尼维持全麻患者苏醒2～12 min的BIS值（P<0.01）；1个RCT[16]发现，2 mg/kg氨茶碱能明显提高异丙酚维持全麻患者苏醒1～11 min的BIS值（P<0.05）。

2.4.1.3 不良事件 7个RCT[5，9，10，11，12，18，19]对不良事件发生率进行了比较：2个RCT[10，12]比较了寒战发生率，差异无统计学意义[RR=0.25，95%CI（0.05，1.18），P>0.05]；6个RCT[5，10-12，18，19]比较了术后躁动发生率，各研究间无明显临床异质性，按随机效应模型合并效应量，结果显示术后躁动发生率差异无统计学意义[RR=0.75，95%CI（0.30，1.91），P>0.05]；2个RCT[5，12]比较了恶心呕吐发生率，差异无统计学意义[RR=1.25，95%CI（0.37，4.27），P>0.05；RR=1，95%CI（0.15，6.71），P>0.05]；3个RCT[9，12，19]报道了均无心律失常发生。

2.4.2 氨茶碱vs 多沙普仑

2.4.2.1 苏醒时间 2个RCT[14，8]比较了术后睁眼时间，各研究间存在统计学异质性（I2=78%，P=0.03），故按随机效应模型进行合并分析，结果显示多沙普仑对全麻术后睁眼时间的缩短未优于氨茶碱，差异无统计学意义[WMD=1.59，95%CI（-0.33，3.50），P>0.05]。见图4。2个RCT[14，8]比较了术后拔管时间，各研究间存在统计学异质性（I2=52%，P=0.15），故按随机效应模型进行合并分析，结果显示多沙普仑对全麻术后提早拔管时间作用并不优于氨茶碱，差异无统计学意义[WMD=0.72，95%CI（-0.53，1.96），P>0.05]。见图5。2个RCT[14，8]比较了术后听从指令时间，各研究间存在统计学异质性（I2=84%，P=0.01），故按随机效应模型进行合并分析，结果显示多沙普仑对患者全麻术后听从指令时间上并未优于氨茶碱，差异无统计学意义[WMD=1.09，95%CI（-1.02，3.20），P>0.05]。见图6。

2.4.2.2 BIS值 2个RCT[14，8]比较了BIS值，1个RCT[14]发现，3mg/kg氨茶碱在异丙酚复合瑞芬太尼维持全麻催醒过程中，与1 mg/kg多沙普仑比较，对给药后0～16 min BIS值变化差异无统计学意义（P>0.05）；另1个RCT[8]发现，2 mg/kg的氨茶碱在七氟烷维持全麻催醒过程中，与1 mg/kg多沙普仑比较，对给药后0～16 min BIS值变化差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4.2.3不良事件 未纳入相关文献。

2.4.3 氨茶碱 vs 毒扁豆碱

2.4.3.1 苏醒时间 1个RCT1991[5]比较了听从指令时间，研究显示3 mg/kg氨茶碱与0.04 mg/kg毒扁豆碱比较，氨茶碱能显著缩短恩氟烷复合笑气维持全麻术后听从指令时间，差异有高度统计学意义[WMD= -6.91，95%CI（-10.17，-3.65），P<0.01]。

2.4.3.2 BIS值 未纳入相关文献。

2.4.3.3不良事件 1个RCT[5]比较了不良事件发生率，结果显示毒扁豆碱组术后躁动发生率明显下降，差异有统计学意义[RR=6.0，95%CI（1.94，18.55），P<0.05]，术后恶心与呕吐的发生率，差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI（0.25，2.04），P>0.05；RR=0.4，95%CI（0.08， 1.93），P>0.05 ]。

2.4.4 氨茶碱 vs 纳洛酮

2.4.4.1苏醒时间 未纳入相关文献。

2.4.4.2 BIS值 未纳入相关文献。

2.4.4.3不良事件 3个研究[18-20]比较了不良事件发生率：3个研究[18-20]比较了术后烦躁的发生率，各研究间没有统计学异质性（I2=0%，P=0.84），采用固定效应模型进行合并，氨茶碱与纳洛酮比较能明显减少术后烦躁发生率[RR=0.1，95%CI（0.02，0.4），P<0.05]；1个RCT[18]比较了术后呕吐发生率，差异无统计学意义[RR=0.87，95%CI（0.06，12.52），P>0.05]；2个RCT[19，20]比较了术后心律失常发生率，差异无统计学意义[RR=5.00， 95%CI（0.25，99.95），P>0.05]。

3 讨论

氨茶碱为茶碱（85%）和乙二胺（15%）的复合物，既是乙烯双胺衍生物，又是甲基黄嘌呤衍生物，药理作用主要来自茶碱。其催醒机制复杂，主要包括：①通过抑制磷酸二酯酶[21]，使脑内环磷酸腺苷（CAMP）水平增加，从而产生中枢兴奋作用；②通过增加延髓化学感受器对二氧化碳的敏感性，提高呼吸频率及深度，增加肺通气量，兴奋呼吸中枢[22]；③竞争性拮抗中枢腺苷受体[23，24]，使脑内睡眠-觉醒系统递质失平衡或影响突触传递，从而刺激中枢神经系统诱发觉醒，缩短苏醒时间；④通过调节中枢乙酰胆碱和多巴胺系统平衡诱发觉醒。

早期对氨茶碱催醒作用的研究主要为椎管内阻滞麻醉下的镇静催醒[1-3]。本系统评价显示，近些年的研究主要集中针对七氟烷、异丙酚全麻。脑电双频谱指数（BIS）是目前监测全麻镇静深度较准确的客观指标，本系统评价纳入研究中有5篇RCT采用了该指标，虽然仅提供BIS值的变化趋势图，但结果充分证实氨茶碱能有效拮抗麻醉的镇静深度。另有文献也证实，全麻患者术中使用氨茶碱3 mg/kg后5 min BIS值从（41.6±2.1）升高到（48.3±9.2）（P<0.05）[25]。尽管其催醒途径多样，但并非对所有麻醉药物均有效，氨茶碱并不改变氟烷的MAC值[26]，且对氟烷麻醉的影响亦存在争议[27，28]。

氨茶碱的治疗剂量和中毒剂量接近，治疗窗窄，使用不当可致中毒或死亡，因此如何正确规范使用尤为重要。一般认为有效剂量为2 mg/kg，纳入研究中8个RCT均采用此剂量，有学者认为[29]，麻醉药物的拮抗程度与剂量呈一定程度正相关，（4～6）mg/kg的高剂量拮抗实际更为有效，低剂量往往只起到部分或不完全的逆转作用。NEMJ早在1975年就提出[30]，若氨茶碱的血浆药物浓度超过20 mg/L，就有可能出现恶心、呕吐、心律失常等中毒反应。其说明书提示，半小时内推注氨茶碱6 mg/kg血药浓度可达10 mg/L。本系统评价纳入研究中最高剂量采用5 mg/kg，文献中提及的不良事件，主要原因系手术麻醉所致，烦躁的发生可能部分与拮抗后镇痛不足相关，与茶碱类中毒无关。剂量过大或推注药物过快，是出现中毒反应的重要原因。健康成人安全剂量24 h氨茶碱总剂量不超过0.75 g或者1 g。Turan等[7]报道1 min快速静推可致心率明显增快，临床上建议用葡萄糖溶液稀释后缓注，推注时间应大于15 min。由于氨茶碱半衰期长（3～9 h），不存在苏醒后再抑制现象。

本系统评价共纳入14个RCT共1055例患者，仅6个RCT正确采用了随机方法，6个RCT实施了双盲，2个RCT正确使用了分配隐藏，方法学上存在一定局限性，有实施偏倚、选择性偏倚、测量性偏倚等的可能性。各纳入文献中用药剂量、催醒药物有所不同，本系统评价未针对其进行亚组分析。不同文献中部分结果指标如烦躁、听从指令时间等定义不同， 手术种类、手术时间长短不同，药物的推注速度不同，一定程度上影响了本系统评价的论证强度。总之，氨茶碱在全麻患者术后催醒中的使用是否确切安全有效，有待在日后的研究中开展更高质量的大样本随机对照试验，为临床提供科学的证据。

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（收稿日期：2015-08-06）