5－（2－氧代哌嗪）烟酸的合成

（青岛科技大学化工学院，山东青岛266042）

大麻素（CB）受体现已确定了2种受体亚型：CB1和CB2。5－（2－氧代哌嗪）烟酸是合成CB1抑制剂的中间体。CB1抑制剂直接作用于中枢神经系统，表现出多样的活性。目前，国外报道主要集中在戒烟、减肥方面，如法国Sanofi－Synthelabo公司研发的SR141716于2001年8月进入抗肥胖活性的Ⅲ期临床试验，2002年9月进入戒烟活性的Ⅲ期临床试验；国内报道则主要集中在治疗精神疾病、改善记忆和认知障碍以及肿瘤化疗方面［1］。CB1抑制剂的研究虽然已被研究者所重视，但其中间体5－（2－氧代哌嗪）烟酸的合成方法还未见报道。鉴于此，作者以2－哌嗪酮、烟酸为原料合成5－（2－氧代哌嗪）烟酸，并研究了几种常见保护基对反应的影响，优化了第三步反应条件。合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

2－哌嗪酮、烟酸、氯甲酸苄酯、苄醇等均为分析纯。

圆底烧瓶，南京瑞尼克科技；RT 系列多点加热磁力搅拌机，上海兴创科学仪器设备有限公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂。

1.2 合成方法

1.2.1 4－甲酸苄酯－2－哌嗪酮（Ⅲ）的合成［2］

将10.1g 2－哌嗪酮（Ⅰ）与10.6g 碳酸钠溶于500mL 四氢呋喃与250 mL 水的混合液中，冷却至0 ℃，再将20.5g氯甲酸苄酯（Ⅱ）逐滴加入，反应液在室温下搅拌16h。待反应完全后，分离有机相，水相用乙酸乙酯洗3遍，合并有机相并用饱和食盐水洗1遍，经无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，柱层析纯化，得到22.7g化合物Ⅲ，熔点119～120 ℃，收率97%。

1.2.2 5－溴烟酸（Ⅴ）的合成

在配有冷凝管和尾气吸收装置的三口烧瓶中，加入24.6g 烟酸（Ⅳ），室温下滴加47.6g 二氯亚砜，50 ℃反应4h，减压蒸去多余的二氯亚砜。100 ℃下，缓慢滴加液溴36g，加毕，迅速升温至170 ℃反应12h。趁热将反应物转入烧杯中，稍冷后缓慢加入冰块（酰氯水解剧烈，应小心处理）。经活性炭脱色得浅红色溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调pH 值至2.5，过滤，沉淀水洗，干燥得浅黄色固体化合物Ⅴ35g，熔点182～183 ℃，收率87%。

1.2.3 5－溴烟酸苄酯（Ⅶ）的合成［3］

将化合物Ⅴ20.2g与11.9g苄醇（Ⅵ）溶于500 mL二氯甲烷中，冷却至0 ℃，再将24.7g的DCC 分批加入，加毕，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完全后抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，用石油醚与乙酸乙酯结晶，母液柱层析，得化合物Ⅶ28g，收率96%。

1.2.4 5－（2－氧代哌嗪－1－基）烟酸（Ⅸ）的合成

取干燥的三口烧瓶，加入10%（摩尔分数）CuI和2mol K3PO4，氩气换气3次，加入20%（摩尔分数）配体二甲基乙烯基二胺、22.2g化合物Ⅲ和28g化合物Ⅶ，再加入溶剂甲苯，加热回流过夜，经TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得化合物Ⅷ，不需纯化直接进行下一步反应。

将化合物Ⅷ加入干燥的圆底烧瓶中，加入Pd／C、甲醇，充氢气进行还原脱保护基，室温下搅拌4h，TLC检测反应完全后，将Pd／C过滤，减压蒸馏除去甲醇，柱层析分离，得化合物Ⅸ。1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ：11.02（s，1H），9.12（s，1H），8.88（s，1H），8.67（d，J＝6.5 Hz，1H），3.53（t，J＝2.5 Hz，2H），3.47（d，2H），2.72（m，2H），2.0（m，1H）。

图1 5－（2－氧代哌嗪）烟酸的合成路线Fig.1 Synthetic route of 5－（2－oxo－piperazin－1－yl）－nicotinic acid

2 结果与讨论

2.1 保护基对反应的影响

在使用叔丁氧羰基保护2－哌嗪酮上的氨基时，由于脱掉叔丁氧羰基需要在酸性条件下进行，而在酸性条件下4－甲酸苄酯－2－哌嗪酮（Ⅲ）会发生开环反应［4］，即会发生第四步反应（图1），生成对应的氨基与羧基，因此选用氯甲酸苄酯（Ⅱ）与2－哌嗪酮反应来保护氨基，最后用Pd／C在氢气条件下脱掉保护基［5］即可。

2.2 第三步反应条件的优化

按表1反应条件分别进行5组第三步反应，比较5－（2－氧代哌嗪）烟酸收率，结果见表1。

由表1 可知，1＃实验的总收率最高，达75%，因此，确定1＃实验条件为第三步反应的最佳条件，即二甲基乙烯基二胺为配体、CuI为催化剂、K3PO4为碱、甲苯为溶剂。

3 结论

以2－哌嗪酮与烟酸为原料合成了5－（2－氧代哌嗪）烟酸。该方法原料易得、反应温和、收率高、成本低，反应总收率达到75%。

表1 第三步反应条件的优化Tab.1 Optimization of the third step reaction conditions

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