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烟酸受体GPR109A介导的烟酸作用机制研究进展

2012-01-25刘培庆

中国药理学与毒理学杂志 2012年1期
关键词:潮红烟酸调脂

黄 燕,刘培庆

(中山大学药学院药理毒理实验室,广东 广州 510006)

烟酸和烟酰胺是辅酶NAD和NADP的前体,属于B族维生素。它们的生理作用相仿,可用于预防和治疗糙皮病,因而一起被命名为抗糙皮病维生素。早在20世纪50年代Altschul等[1]就发现,烟酸3 g·d-1用于临床,具有降低血浆总胆固醇(total cholesterol,TC)的功效,而同作为维生素的烟酰胺却没有类似的作用;说明烟酸降低血浆TC的作用是独立于其维生素本质的。后来发现烟酸降低TC、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)和甘油三酯(triglycerides,TG),同时能够有效地升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)[2]。大量的临床试验表明,烟酸在调节血脂及保护动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)进程中发挥着多重作用。然而烟酸的副作用,尤其是潮红等皮肤不良反应大大降低其临床顺应性。多年来烟酸的作用机制一直不太明确,2003年,有3个课题组同时发现了烟酸受体,并用基因敲除小鼠证明该受体介导了烟酸在脂肪组织抑制TG水解作用[3-5]。烟酸受体的发现使得人们对烟酸的作用机制有了进一步的认识。本文对烟酸受体及其介导的烟酸作用机制做一综述。

1 烟酸受体

烟酸受体是一种Gi蛋白偶联受体,目前发现该受体具有3个亚型,GPR109A(人源性称为 HM74A,鼠源性称为PUMA-G)、GPR109B(人源性 称为 HM74)和 GPR81。GPR109A与GPR109B的同源性高达96%。GRR109B只存在于人类和黑猩猩上,在啮齿类中不表达。GRP109B可能是新近基因复制的结果[6]。GPR81受体,尽管其染色体定位与GPR109A位置相近(都定位在小鼠5号染色体上),但它与后者的同源性小于60%。烟酸只对GPR109A受体具有高亲和力,对其他两种亚型受体亲和力很低。而烟酰胺对受体的激动作用很弱,比烟酸的效价低1000倍。

GPR109A主要表达于白色和棕色脂肪组织,在脾和免疫细胞的表达也很丰富,如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞[3-5,7]。虽然激动GPR109A受体可以抑制脂肪组织TG水解,降低游离脂肪酸(free fatty acid,FFA),但烟酸的内源水平太低无法有效激动受体;因此,烟酸不可能是GPR109A 的内源性配体。D-β-羟基丁酸(D-β-hydroxy butyrate,D-β-OHB)是首个发现的GPR109A的内源性配体。在饥饿时,D-β-OHB负反馈调节自身的产生,维持内环境稳态,防止酮酸中毒和促进储存脂肪的有效利用[8]。

2 烟酸受体介导的作用机制

2.1 烟酸调节脂肪组织TG水解的机制

脂肪组织是专供TG合成和储存的场所。Carlson等[9]研究表明,烟酸可以在数分钟内降低人体血浆FFA浓度,而这种降低FFA的效应将在1 h内出现反弹。此外,用大鼠附睾脂肪垫体外研究表明,烟酸通过抑制TG水解来抑制FFA的释放[10]。Tunaru等[3]用PUMA-G基因敲除小鼠研究表明,烟酸对PUMA-G基因缺失小鼠FFA水平没有影响。机制研究表明,烟酸作用于脂肪细胞上的烟酸受体GPR109A,抑制腺苷酸环化酶(AC)使cAMP浓度降低,进而抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),使其对激素敏感性酯酶(hormonesensative lipase,HSL)、脂肪组织三酰基甘油酯酶(adipose triacylglycerol lipase,ATSL)的磷酸化活化减弱,最终使TG的水解减少,血浆FFA浓度降低。血浆FFA水平降低,肝合成TG的原料减少,TG合成减少以及浓度降低。TG水平的降低使肝对VLDL的组装和分泌减少,进而引起其代谢产物LDL水平下降[11]。这种烟酸引起FFA急性下降的作用自然而然地被归结为烟酸调脂机制。然而,另一GPR109A激动剂阿昔莫司(acipimox)调脂作用却较弱[12]。新发现的烟酸受体部分激动剂MK-0354虽能显著降低FFA;但临床Ⅱ期试验表明它对 LDL-C,TG和HDL-C并没有明显的调节作用[13]。因此,烟酸调脂机制仍然扑朔迷离,有待进一步阐明。

2.2 烟酸介导皮肤潮红反应的机制

先前研究表明,皮肤的朗格汉细胞是引发烟酸潮红反应的主要细胞类型,烟酸可诱导其释放前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)[14]。烟酸作用于皮肤朗格汉细胞的烟酸受体,导致细胞内钙升高激活磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2),通过花生四烯酸-环氧合酶-1(arachidonic acid-cyclooxygenase-1,AA-COX-1)途径合成PGD2,PGD2作用于血管上的PGDP1受体后引起血管舒张,引发潮红[15]。该理论已被用于对抗烟酸潮红反应制剂研发,PGDP1受体拮抗剂laropiprant已被用于治疗烟酸介导的潮红反应,并在欧洲上市。临床研究表明,laropiprant能显著降低烟酸引发的潮红反应,但不能完全去除皮肤红、肿、痛等综合症状[16]。这暗示着可能还有其他细胞和信号途径参与烟酸介导的潮红反应。

2010年,Hanson等[17]的研究发现,给予烟酸后人皮肤血流灌注会出现一个迅速的、陡峭逃逸的小峰和一个缓慢上升拉长的主峰。通过基因敲除研究表明,朗格汉细胞/COX-1/PGD2/PGDP1途径介导第一个快速出现的小峰,而皮肤角质细胞通过COX-2/PGE2/PGEP2/4途径介导缓慢上升的主峰。因而,该研究认为皮肤的角质细胞是引发烟酸潮红反应的“主犯”,而朗格汉细胞只是“帮凶”。

2.3 烟酸受体介导的其他机制

近来研究发现,激活脂肪细胞上的GP109A受体不仅可以抑制脂肪细胞TG水解而且还能显著增加脂联素的分泌[18]。脂联素是胰岛素敏化、抗炎和抗AS的一个重要生物标记。因而,上调脂联素水平可能是烟酸保护AS进程的另一附加机制。此外,也有研究表明,烟酸作用于中性粒细胞的烟酸受体GPR109A诱导中性粒细胞凋亡[19],而作用于巨噬细胞的烟酸受体则上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)表达[20]。烟酸诱导中性粒细胞凋亡的生理作用有待进一步研究,而上调PPARγ表达,促进胆固醇逆向转运则有助于保护AS进程。

3 展望

在过去20年中,防治心血管疾病的调脂治疗主要致力于降低LDL-C。尽管药物治疗在降低LDL-C方面取得了令人瞩目的成果,但降低LDL-C后余留的60% ~80%发生心血管事件的风险需要改变治疗策略。升高HDL-C水平,尤其在低HDL的患者中,是目前治疗遵循的主要策略之一。升高HDL一个很有前景的途径是抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)。然而CETP抑制剂torcetropib临床Ⅲ期试验的失败,使针对CETP的药物研发遭到严重的打击和挫败[21-22]。目前,老的调脂药物——烟酸,由于其显著升高HDL作用又引起了新的研究兴趣。

烟酸受体的发现为阐明烟酸作用机制提供了新的视角。烟酸作用于多重组织和靶标,对脂和脂蛋白谱发挥广泛的调节作用,并具有抗炎和血管保护作用。GPR109A和GPR109B的选择性组织分布表明烟酸的某些作用不是通过受体介导的。烟酸受体部分激动剂MK-0354临床Ⅱ期试验的失败提示,GPR109A作为烟酸发挥调脂作用的靶标还有待进一步证实。现在关于改善烟酸皮肤不良反应的动物实验和临床试验研究主要关注潮红反应,而忽略了烟酸引发的其他皮肤综合征如痛、肿、痒等。目前研究还不能确定减弱了潮红反应就能全面改善烟酸引发的皮肤综合征,提高患者的顺应性。

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