放射性显像剂18F-Fethypride在帕金森病动物模型中的异常毒性和急性毒性

放射性显像剂18F-Fethypride在帕金森病动物模型中的异常毒性和急性毒性

李英华赵红光代玉银林承赫关锋

(吉林大学第一医院，吉林长春130021)

摘要〔〕目的探讨异常毒性实验和急性毒性实验条件下帕金森病显像剂18F-Fethypride临床应用的安全性。方法实验动物腹腔或尾静脉注射一定剂量的放射性显像剂18F-Fethypride，连续观察并记录给药后7 d内的中毒情况及死亡数量，并进行病理学分析。结果给药后7 d内，动物均健康存活，体重增长，病理学检查未见异常。结论放射性显像剂18F-Fethypride安全性好，毒性低。

关键词〔〕放射性显像剂；18F-Fethypride；异常毒性实验；急性毒性实验；帕金森病

中图分类号〔〕Q615.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：关锋(1972-)，男，副教授，主要从事PET/CT研究。

第一作者：李英华(1971-)，女，主管技师，主要从事放射性药物研究。

帕金森病(PD)是一种慢性、隐袭性疾病，具有高度异质性，目前尚无特异的诊断方法。随着分子核医学的迅速发展和新的正电子药物不断研发，针对PD已经研制出多种特异性的正电子放射性显像剂，通过PET/CT扫描，在解剖结构发生改变之前，及时发现代谢和功能显像的异常变化，从而达到早期诊断、及时治疗的目的〔1～3〕。以芳草酸甲酯为原料，经过7步化学反应和1步放射性标记，成功合成了一种新型的用于诊断PD的放射性显像剂18F-Fethypride。本文拟通过异常毒性实验和急性毒性实验客观、科学地评价该显像剂的安全性。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1试剂仪器18F-Fethypride(吉大一院实验室合成，放化纯度>95%，质量控制实验合格)，CRC-15R放射性活度计(美国CAPINTEC公司)，电子天平(常熟长青仪器仪表厂)。

1.1.2实验动物健康昆明SPF级小鼠30只，体重(20±2)g，雄性，吉林大学基础医学部动物中心提供；豚鼠4只，体重(300±50)g，雌雄不限，吉林大学基础医学部动物中心提供。正常进食水，饲养应超过1 w，使动物适应环境，待一般状况良好后进行实验。

1.2方法

1.2.1异常毒性实验小鼠10只，随机分成两组，每组5只。实验组腹腔注射18F-Fethypride 0.5 ml (37 MBq);对照组腹腔注射0.5 ml生理盐水。豚鼠4只，随机分成两组，实验组腹腔注射18F-Fethypride 5 ml (37 MBq)，对照组腹腔注射生理盐水5 ml。观察7 d，观察期间，小鼠和豚鼠应全部健存，无异常反应；7 d后体重增加则供试品合格〔4〕。

1.2.2急性毒性实验小鼠20只，随机分成4组，每组5只，3组为实验组，1组为对照组。3个实验组分别尾静脉注射0.2 ml含37、18.5、7.4 MBq的生理盐水稀释的18F-Fethypride溶液，对照组尾静脉注射0.5 ml生理盐水，观察14 d后处死，进行病理学检查〔5〕。

1.3统计学方法采用SPSS12.0统计软件行t检验。

2结果

2.1异常毒性实验结果7 d后小鼠和豚鼠均健康存活，体重增加，无异常反应，见表1。

表1　动物异常毒性实验结果( ± s)

2.2急性毒性实验结果3个不同浓度实验组小鼠均健康存活，体重增加，未出现惊厥、四肢瘫痪、步伐不稳等不良反应，与对照组没有显著性差异。病理切片显示肝脏、肾脏等主要脏器未见异常，见图1。

图1　急性毒性实验肝脏、肾脏病理切片(HE)

3讨论

异常毒性实验属于非特异性的通用安全实验，有别于药物本身所具有的毒性特征，是指在生产过程中引入或其他原因导致的毒性反应，目的是检查药品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素〔6〕。异常毒性实验结果说明放射性显像剂18F-Fethypride未被污染，是安全的。

急性毒性实验是研究24 h内一次或多次给予受试动物药物后，一定时间内产生的毒性反应。应用于人体的药物在临床试验前必须进行动物急性毒性实验。急性毒性实验属于药物毒理学研究的早期阶段，可阐明药物的毒性作用并了解发生毒性反应的靶器官，其结果对长期毒性实验的设计和Ⅰ期临床观察剂量的选择具有重要参考价值〔7,8〕。本实验小鼠尾静脉最大注射剂量为37 MBq/20 g，相当于人用注射剂量的500倍，小鼠均健康存活，主要脏器病理切片未见异常，说明放射性显像剂18F-Fethypride安全可靠，毒性作用小，可用于静脉注射。

4参考文献

1Kassiou M,Banati R,Holsinger RM. Challenges in molecular imaging of Parkinson's disease:a brief overview〔J〕.Brain Res Bull,2009;78(2-3):105-8.

2李英华,关锋,代玉银,等. 正电子放射性分子显像剂诊断帕金森氏病的研究进展〔J〕.核技术,2012;35(3):211-5.

3肖颖,张本恕. UCH-Ll基因多态性与帕金森病的关联研究〔J〕.中华医学遗传学杂志,2008;25(5):586-7.

4国家药典委员会.《中华人民共和国药典》二部〔M〕.北京:中国医药科技出版社,2010：附录ⅥC .

5李勇,任映,朱志慧,等. 参桂理中粉急性毒性试验〔J〕.中医药信息,2009;26(6):105-7.

6安备,杜湘珂,霍天龙,等. SD大鼠腹腔注射及尾静脉注射18F-FDG PET/CT成像对比研究〔J〕.医学研究杂志,2013;42(5):48-52.

7曹晓征. 正电子发射断层显像检查中显像剂的注射方法比较〔J〕.中国实用医药,2013;8(10):110-1.

8刘文艳,韩健,梁丽梅,等. 越婢加术汤的急性毒性实验〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(6):1330-1.

〔2014-02-19修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)