依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及机制

依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及机制

王杨1刘畅

(辽宁医学院附属第一医院，辽宁锦州121001)

摘要〔〕目的探讨依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的机制。方法选取糖尿病周围神经病变患者84例。随机分为依帕司他组和甲钴胺组各42例。两组患者治疗前均有效控制血糖，分别给予依帕司他及甲钴胺口服共12 w，在0、4、8、12 w时随访，观察药物的疗效，在治疗的各个时间点分析两组患者的神经电生理、氧化应激指标的改变，包括血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及24 h尿8-羟基脱氧鸟苷酸(8-OhdG)的水平变化。结果与治疗前相比，依帕司他组患者的糖尿病周围神经病变症状改善，神经传导速度加快,MDA、8-OhdG下降，SOD升高，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。与甲钴胺组相比，依帕司他组治疗糖尿病周围神经病变的有效率高于甲钴胺组(P<0.05)；依帕司他组MDA、8-OhdG与治疗前相比明显下降，SOD显著升高，与甲钴胺组相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论依帕司他治疗糖尿病周围神经病变，可以使神经传导速度加快，有效缓解(DPN)的临床症状与甲钴胺相比疗效更佳，其机制可能与提高机体的抗氧化应激能力和降低氧化应激对组织损伤有关。

关键词〔〕糖尿病周围神经病变；依帕司他；甲钴胺

中图分类号〔〕R587.1〔

通讯作者：刘畅(1971-)，女，主任医师，主要从事内分泌疾病研究。

1葫芦岛市中心医院内分泌科

第一作者：王杨(1983-)，女，在读硕士，主治医师，主要从事内分泌疾病研究。

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见、最复杂的慢性并发症之一，是造成糖尿病患者反复住院的主要原因〔1,2〕。目前治疗DPN的药物很多，经典药物甲钴胺通过修复神经组织，促进轴突的再生和髓鞘形成改善周围神经症状。醛糖还原酶抑制剂的代表药物依帕司他通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗DPN。本研究旨在对比依帕司他与甲钴胺治疗DPN的疗效。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1～12月葫芦岛市中心医院门诊糖尿病周围神经病变患者84例：(1)符合WHO糖尿病专家委员会提出的2型糖尿病诊断标准(1999)〔3〕及糖尿病周围神经病变诊断标准〔4〕。(2)年龄18～70岁，男女不限，空腹血糖水平≤6.5 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.0%。(3)符合并排除其他原因造成的神经损害。采用完全随机法分为依帕司他治疗组和甲钴胺各42例。两组患者基本资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

临床指标依帕司他组甲钴胺组P值男/女(n)22/2024/180.66年龄(岁)54.52±7.2254.47±6.780.48HbA1c(%)6.30±0.176.32±0.160.85空腹血糖(mmol/L)6.24±0.896.27±0.091.00

1.2治疗方法所有患者在控制血糖水平前提下，分别给予依帕司他(唐林，扬子江药业集团，国药准字H20040012)，口服50 mg/次，3次/d，连服12 w；甲钴胺〔弥可保，卫材(中国)有限公司，国药准字J20040024〕，口服0.5 mg/次，3次/d，连服12 w。

1.3观察指标

1.3.1症状改善的评估在治疗0、4、8、12 w时随访，询问患者治疗前后肢体疼痛、麻木感改善程度。判定标准如下，显效：症状明显好转，肢体疼痛、麻木感消失；有效：症状有所缓解肢体疼痛、麻木感明显减轻；无效：症状改善不明显，肢体疼痛、麻木感基本无变化。有效率=(显效+有效)/总例数。

1.3.2肌电图观察治疗前后右侧正中神经、腓总神经的运动及感觉神经传导速度数值变化。方法：治疗前后用肌电图机测试，室温20℃～28℃，患者皮温24℃～30℃，使用表面电极刺激和记录，测定患者右侧正中神经、腓总神经的运动及感觉神经传导速度数值。肌电图的测试均由同一研究人员测定，且经过专业培训，减少主观因素对测试结果的影响。

1.3.3生化学指标观察治疗前后超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及8-尿羟基脱氧乌苷酸(OhdG)水平。所有研究对象禁食7 h以上，用肝素抗凝真空管从肘静脉取血5 ml，轻轻摇晃，使血液与肝素混匀以抗凝。在常温条件下3 000 r/min离心5 min，分离血清，然后将其保存在-80℃冰箱以测定SOD、MDA。MDA采用硫代巴比妥分光光度法测定，黄嘌呤氧化酶法检测SOD活力。按正常饮食，留取所有患者治疗前后24 h尿，量取尿量，混匀后留尿5 ml，置-20℃冰箱保存。采用德国进口的8-OhdG酶联免疫试剂，将尿液稀释20倍后在STAT2100酶标仪上进行检测，严格按操作规程操作。

2结果

2.1两组疗效判定依帕司他组显效15例,有效21例，无效6例，有效率85.7%；甲钴胺组显效12例，有效15例，无效15例，有效率64.3%。两组相比差异显著(P<0.05)。

2.2两组治疗不同时间点腓总神经及正中神经传导速度的改变依帕司他组治疗4 w后腓总神经及正中神经(运动支及感觉支)传导速度明显改变，与治疗前相比具有统计学意义(P<0.05)，治疗8 w后变化更明显，治疗12 w与8 w时差异不明显。甲钴胺组在治疗4 w后腓总神经及正中神经(运动支及感觉支)传导速度明显改变，与治疗前相比具有统计学意义(P<0.05)，治疗8 w后与4 w时基本相同，治疗12 w与4、8 w时基本相同，差异不明显。

治疗4 w后，两组相比腓总神经及正中神经(运动支及感觉支)传导速度差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8 w后依帕司他组变化更明显(P<0.05)；治疗12 w后，依帕司他组与甲钴胺组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别 0w 4w 8w 12w 依帕司他组甲钴胺组依帕司他组甲钴胺组依帕司他组甲钴胺组依帕司他组甲钴胺组腓总神经(运动支)34.39±1.0234.39±0.9842.46±2.071)39.64±1.801)47.05±0.901)2)39.11±1.311)47.24±0.891)2)39.45±1.291)正中神经(运动支)39.55±1.3139.60±1.2642.06±1.151)44.48±0.991)51.21±1.161)2)44.74±0.881)51.44±1.141)2)45.06±0.841)腓总神经(感觉支)29.94±1.0329.98±0.9439.96±0.971)33.42±0.891)43.09±1.431)2)34.90±0.981)43.52±1.711)2)34.90±1.071)正中神经(感觉支)34.66±0.9834.55±0.9839.32±0.891)39.28±1.151)44.01±2.071)2)39.64±1.161)44.32±2.061)2)40.00±1.141)

与治疗前比较：1)P<0.05；与甲钴胺组比较：2)P<0.05，下表同

2.3治疗的不同时间点SOD、MDA及尿8-OhdG水平变化的比较依帕司他组在治疗4 w后，SOD与MDA与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗8 w后，与治疗前相比差异仍具有统计学意义，与4 w相比，变化更明显；治疗12 w后，依帕司他组SOD、MDA仍继续改善，差异具有统计学意义(P<0.05)。甲钴胺组在治疗4 w后，SOD与MDA与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗8 w后，与治疗前相比差异仍具有统计学意义，与4 w相比，变化更明显；治疗12 w后，甲钴胺组与8 w相比SOD无明显变化(P>0.05)，MDA继续改善，与8 w是相比差异有统计学意义。治疗4 w后两组患者SOD与MDA相比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8 w后依帕司他组变化更明显(P<0.05)，治疗12 w后，依帕司他组与甲钴胺组相比差异有统计学意义(P<0.05)。

治疗4、8、12 w后，依帕司他组8-OhdG与治疗前相比有所降低(P<0.05)，治疗8 w后，与4 w时相比差异有统计学意义，治疗12 w后8-OhdG继续下降，与治疗8 w相比差异有统计学意义；甲钴胺组治疗4 w后与治疗前相比有所降低(P<0.05)，治疗8、12 w后，与4 w基本相同(P>0.05)。依帕司他组与甲钴胺组相比，治疗4、8、12 w时差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别0w4w8w12wSOD(nU/ml)依帕司他组65.37±1.0573.97±1.331)81.68±1.881)2)85.34±1.411)2)甲钴胺组64.38±1.3469.21±1.121)72.90±1.511)74.00±0.981)MDA(nmol/ml)依帕司他组6.87±0.325.80±0.331)3.93±0.421)2)3.26±0.171)2)甲钴胺组6.76±0.295.92±0.441)4.98±0.271)4.00±0.231)8-OhdG(ng/mmol)依帕司他组38.28±0.7928.14±0.711)2)19.08±0.951)2)16.32±1.421)2)甲钴胺组37.91±0.7025.92±1.671)25.59±1.421)25.20±0.951)

2.4两组不良反应比较依帕司他组2例发生发热，1例发生恶心，未中途停药，坚持1～2 d后症状自行缓解；甲钴胺组未发现明显不良反应。两组均无退出病例。

3讨论

糖尿病周围神经病变的机制还不是十分清楚，神经缺血、醛糖还原酶的激活、氧化应激损伤、自身免疫和神经营养因子减少均可能参与了疾病的发生发展，而能够将血糖控制在理想水平是糖尿病合并周围神经病变的基础〔5〕。研究表明〔6〕，醛糖还原酶是多元醇代谢途径中的重要介质，而山梨醇在神经细胞内的蓄积会造成神经元的变性和肿胀、功能下降。醛糖还原酶的激活被认为是导致糖尿病并发症的一个重要原因，临床上能够抑制醛酶还原酶已成为治疗糖尿病并发症的一个方向。依帕司他作为其代表药物可通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性来减少果糖和山梨醇在细胞内的堆积，恢复Na+-K+-ATP酶和肌醇的活性，增加内皮细胞NO的形成，抑制蛋白激酶C信号通路、内皮细胞的黏附、高糖介导的中性粒细胞和内皮黏附因子的表达，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗DPN〔7〕。甲钴胺是维生素B12的衍生物，是在中间的钴分子上结合了一个甲基集团，其更容易进入神经细胞，通过促进胞内蛋白、核算和脂质等的代谢，修复神经组织，促进轴突的再生和髓鞘形成改善周围神经症状。两种代表药物通过不同的途径治疗糖尿病周围神经病变，通过本文实验结果可知依帕司他在治疗糖尿病周围神经病变方面优于甲钴胺。

研究表明，糖尿病患者易发生氧化应激，在血糖急剧波动或持续高血糖的状态下，机体可以通过糖化氧化或自氧化作用使糖尿病患者体内产生大量的活性氧(ROS)，导致糖尿病患者细胞内线粒体DNA的损伤〔8〕。MDA的水平可以间接反映机体细胞受自由基损伤的程度，而SOD的检测可以反映机体的抗氧化能力。8-OhdG是羟自由基在DNA碱基的C-5、C-8、C-4位置上和脱氧鸟嘌呤核苷酸残基结合氧化生成，可以反映氧化应激反应和自由基的水平，是公认的DNA氧化损伤指标〔9,10〕。依帕司他治疗DPN的机制较为复杂，以往的研究均有报道表明依帕司他可以改善DPN患者的症状，但其能否通过改善患者治疗前后的氧化应激指标来达到治疗DPN尚不得知，本研究表明，依帕司他在提高周围神经的传导速度的同时，还可降低MDA和8-OhdG，提高SOD，增强机体的抗氧化能力，降低组织的损伤，故推测这种治疗糖尿病周围神经病变的差异是由于依帕司他在抗氧化应激能力和降低氧化应激对组织损伤方面优于甲钴胺所致。

总之，依帕司他在治疗糖尿病周围神经病变取得了良好的疗效，使神经传导速度加快，相关临床症状改善，同时改善氧化应激指标，但氧化应激方面的确切结论需要通过大规模的、长期的临床试验加以验证，本文观察的药物疗效为12 w，时间较短，下一步可进行长期的临床研究。

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〔2014-01-11修回〕

(编辑袁左鸣)