大剂量纳洛酮对不同昏迷程度脑出血患者的影响

丰 飞 宋迎春 陈慧娟 秦大强江苏大学附属医院 急诊科 神经内科 镇江 212001

大剂量纳洛酮对不同昏迷程度脑出血患者的影响

丰 飞1）宋迎春1）陈慧娟2）秦大强2）
江苏大学附属医院 1）急诊科 2）神经内科 镇江 212001

目的 研究大剂量纳洛酮对不同昏迷程度脑出血患者的神经功能（Glasgow昏迷评分）是否均具有显著的治疗作用。方法 不同昏迷程度患者120例，分为轻、中、重3级，每级随机分为常规治疗组和纳洛酮治疗组各40例。治疗1周后分别对神经功能展开评估。结果 对于轻、中度昏迷脑出血患者，常规治疗组和纳洛酮治疗组治疗1周后神经功能评分相比差异无统计学意义（P＞0.05）；而对于重度昏迷患者，常规治疗组和纳洛酮治疗组1周后神经功能评分差异有统计学意义（P＜0.05）；纳洛酮治疗组神经功能评分高于常规治疗组。结论 早期使用大剂量纳洛酮治疗对重度昏迷脑出血患者神经功能恢复有益，而对轻、中度昏迷患者益处不明显。

脑出血；纳洛酮；昏迷

脑出血是指脑实质的非外伤性出血，起病凶险，预后差，有较高的致残率和病死率。最重要的病理改变一般认为是血肿的占位效应及其周围脑组织的缺血缺氧和细胞毒性水肿［1］。纳洛酮是人工合成的阿片类受体拮抗剂，具有拮抗内源性阿片样肽和和某些中枢麻醉镇痛药的作用。国内外对其基础与临床研究越来越深入，应用范围也越来越广泛，几乎包括所有危重症［2］。本研究在急性脑出血早期即使用大剂量纳洛酮治疗不同昏迷程度的患者，分别评估其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象及干预 本研究自2009-01—2013-12收治的急性脑出血患者120例，均经头颅CT确诊为脑出血，符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准。按不同昏迷程度（轻、中、重）分为3级，每级40例，各级随机分为2组：常规治疗组（A1、2、3组），采取脱水、降颅压，控制血压，维持水电解质平衡等常规治疗方案；纳洛酮治疗组（B1、2、3组），在上述常规治疗基础之上，早期（入院3h内）即开始使用纳洛酮大剂量（0.3mg·kg-1·d-1）静脉泵入治疗，每组20例。治疗前、治疗1d、3d、5d、7d后分别对患者意识障碍程度采用Glasgow昏迷评分标准评估，1周后各不同昏迷程度纳洛酮治疗组与常规治疗组进行比较。死亡病例和植物生存者未纳入本研究。（1）轻度昏迷：GCS评分13～14分，40例患者随机分为A1和B1组，每组20例。（2）中度昏迷：GCS评分9～12分，40例患者随机分为A2和B2组，每组20例。（3）重度昏迷：GCS评分3～8分，40例患者随机分为A3和B3组，每组20例。A1、B1、C1为常规治疗组，A2、B2、C2为纳洛酮治疗组。

1.2 评价量表 GCS量表具体评分细则见表1。

表1 Glasgow昏迷评分量表

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件，2组治疗前后GCS评分采用两样本均数的t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各组治疗前与治疗后1、3、5、7d分别进行Glasgow昏迷评分，见表2、3、4。治疗前2组比较GCS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗7d后，B1与A1组比较，轻度昏迷患者常规治疗组和纳洛酮治疗组无明显差异（P＞0.05）；B2与A2组比较，中度昏迷患者常规治疗组和纳洛酮治疗组无明显差异（P＞0.05）；B3与A3组比较，重度昏迷患者常规治疗组和纳洛酮治疗组有显著差异（P＜0.05），纳洛酮治疗组GCS评分高于常规治疗组。治疗过程中均未见对肝、肾功能有明显影响，未出现难以控制的高血压。

表2 轻度昏迷2组治疗前后GCS评分比较 （±s）

表2 轻度昏迷2组治疗前后GCS评分比较 （±s）

注：治疗后7d，B1与A1组比较，t=0.81，＊P=0.21

组别GCS 评分治疗前 治疗后1d 治疗后3d 治疗后5d 治疗后7d A1组 13.55±0.34 13.65±0.45 13.70±0.38 13.80±0.46 14.10±0.56 B1组 13.40±0.45 13.50±0.47 13.75±0.45 13.85±0.40 14.25±0.60＊

表3 中度昏迷2组GCS评分比较 （±s）

表3 中度昏迷2组GCS评分比较 （±s）

注：治疗后7d，B2与A2组比较，t=0.09，＊＊P=0.46

组别GCS 评分治疗前 治疗后1d 治疗后3d 治疗后5d 治疗后7d A2组 10.30±2.12 10.65±1.80 11.65±1.75 12.80±1.55 12.90±1.32 B2组 10.20±1.98 10.80±2.02 12.05±1.82 12.85±1.67 12.95±1.45＊＊

表4 重度昏迷2组GCS评分比较 （±s）

表4 重度昏迷2组GCS评分比较 （±s）

注：治疗后7d，B3与A3组比较，t=4.075 9，＊＊＊P=0.000 1

组别GCS 评分治疗前 治疗后1d 治疗后3d 治疗后5d 治疗后7d A3组 5.80±2.02 6.05±1.65 7.60±2.01 7.80±1.21 7.85±1.38 B3组 5.75±2.10 6.45±1.58 8.85±1.86 8.90±1.35 9.65±1.46＊＊＊

3 讨论

近年来研究证明，在重型高血压脑出血患者血液、脑脊液β-内啡肽（β-EP）明显增高，其增高程度与病情轻重呈正相关。大量的β-内啡肽产生广泛的病理、生理效应，从而参与并加重继发性神经功能损害。纳洛酮作为非选择性阿片受体拮抗剂，能有效竞争性结合体内阿片受体，尤其中枢神经系统的阿片受体，具有促醒、解除呼吸抑制，改善患者的呼吸循环功能。纳洛酮是受体非特异性的竞争性拮抗剂，其为高脂溶性，能透过血-脑屏障，对所有内源性阿片太受体均有拮抗作用，有助于改善脑组织的氧输送。研究表明［3］，其主要作用为：（1）拮抗阿片肽对肾上腺素的作用，重建前列腺素和儿茶酚胺的循环机制，迅速逆转阿片肽对循环和呼吸的抑制。（2）抑制中性粒细胞的呼吸爆发，减少超氧自由基，防止脂质过氧化等非阿片受体的作用［4］，稳定溶酶体膜，增加细胞膜的稳定性。（3）改善细胞膜离子泵功能，调节细胞内外的Ca2+和Mg2+浓度，恢复ATP的能量供给和产生，保护神经元细胞细胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，从而减轻由内源性阿片肽异常升高导致的继发性脑病理损害［5］。（4）抑制白三烯等趋化介质的释放，从而抑制巨噬细胞和白细胞等的趋化作用，减少炎性介质反应。（5）降低内皮素，提高降钙素基因相关肽水平，保护神经元。（6）抑制缺血区花生四烯酸（AA）的代谢，调节前列腺素和血栓索平衡，从而逆转缺血损伤引起的神经功能继发障碍。

自1981年Baskin等［6］报道纳洛酮能有效逆转脑卒中病人的神经损害，有关阿片受体拮抗剂与中枢神经损伤的研究日渐受到重视。且早期大剂量使用0.3mg/（kg·d）能明显降低急性脑损伤患者的病死率、促进神经功能恢复、改善患者远期生活质量［7］。本研究显示，不同程度意识障碍程度的脑出血患者中，重度昏迷患者经大剂量纳洛酮治疗后GCS评分提高更加显著，显示重度昏迷患者在大剂量纳洛酮治疗后获益明显。

应用纳洛酮不仅起到中枢神经元的保护作用，还具有促醒作用及明显改善神经功能的作用，快速逆转意识障碍。既往临床常规剂量为0.8～1.2mg/d，虽有一定疗效，但尚不理想，与小剂量纳洛酮主要作用于与呼吸有关的μ受体有关，而大剂量纳洛酮作用于与神志、体温等有关的κ受体，逆转β-内啡肽对中枢神经系统的损害［9］。Hayes研究发现，大剂量的纳洛酮可改善神经功能，具有更强的神经保护作用。重度昏迷脑出血患者收益更多可能与重症脑出血患者脑水肿较严重，血液、脑脊液β-内啡肽值较高，纳洛酮的拮抗作用更加明显有关。国内外大量研究表明，重型高血压脑出血的急性期，应用纳洛酮能有效阻断急性脑出血后内源性阿片肽含量升高所致的继发性脑损害，能有效维持脑出血后的血压和脑灌注压、控制颅内压、减轻脑水肿、改善脑代谢［9］。

本研究采用大剂量纳洛酮治疗急性脑出血，结果显示大剂量纳洛酮治疗急性脑出血不仅能缩短患者昏迷时间，而且明显改善神经功能缺损的恢复程度，与正常对照组比较有显著差异。表明大剂量纳洛酮治疗急性脑出血能够提高患者生存质量，减少致残率，疗效确切。至于存在纳洛酮治疗的这种量效关系的具体机制目前尚不清楚，估计与急性脑出血应激状态下阿片类物质升高的时间、速度、幅度、持续时间及不同剂量纳洛酮与几种受体亲和力不同有关。因此，大剂量纳洛酮具有多途径、多位点的脑保护作用，重度昏迷脑出血患者经治疗神经功能恢复获益更加明显，值得临床推广应用。

［1］Kenneth Butcher，John Laidlaw著.脑出血治疗现状［J］.陈志，邢学民，译.国外医学脑血管疾病分册，2004，12（4）：241.

［2］冯亚民，许文明，李志敏，等.纳洛酮在急危重症抢救中的临床应用［J］.医师进修杂志，2000，23（2）：18-22.

［3］王明礼，朱晓峰.脑出血患者血浆和脑脊液阿片肽含量的变化及纳络酮的干预作用［J］.临床神经病学杂志，2009，19（3）：182-184.

［4］古金华，何世娟.纳洛酮辅助治疗重型颅脑损伤临床观察［J］.临床合理用药，2010，3（3）：8.

［5］明宗毅.纳洛酮对急性重型颅脑损伤患者的保护作用［J］.中国现代医生，2008，46（18）：181.

［6］Baskin DS，Hosobuch IY.Naloxone and focal cerebral ischemia［J］.Neurosurg，1984，60（5）：1 328-1 331.

［7］王文宜，袁红，王月芳，等.大剂量纳洛酮持续微泵注入在重型颅脑损伤中的早期应用［J］.临床医学工程，2009，16（12）：18-19.

［8］马永春，张慧锋.大剂量纳洛酮治疗脑出血的疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2007，10（4）：110-111.

［9］江基尧.β-内啡肤与中枢神经系统损伤的研究进展［J］.国外医学神经病学神经外科学分册，1998，15（5）：239.

（收稿2014-07-26）

Effect of large dose of naloxone on cerebral hemorrhage patients with different degrees of coma

Feng Fei＊，Song Yingchun，Chen Huijuan，Qin Daqiang
＊Department of Emergency，Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang212001，China

Objective To study whether large dose of naloxone has a prominent therapeutical effect on the neurologic function（Glasgow coma scale）of cerebral hemorrhage patients with different degrees of coma.Methods According to different degrees of coma，patients were divided to 3grades（mild，moderate and severe coma），and each grade was further divided into two groups randomly：conventional therapy group and naloxone therapy group.Each group had 20patients.Neurologic function was estimated after a week.Results For mild and moderate coma patients，there were no significant differences in neurologic function score between the conventional therapy group and naloxone therapy group（P＞0.05）.But for severe coma patients，there were significant differences in neurologic function score between the conventional therapy group and naloxone therapy group（P ＜0.05）.The neurologic function score of naloxone therapy group was higher than that of conventional therapy group.Conclusion In the early stage of cerebral hemorrhage，large dose of naloxone is beneficial to restore the neurologic function of cerebral hemorrhage patients with severe coma，but this treatment has inapparent benefit for the patients with mild，moderate coma.

Cerebral hemorrhage；Naloxone；Coma

R743.33

A

1673-5110（2015）11-0008-02

江苏省镇江市科技局社会发展项目（FZ2012039）