抗菌药物输注时间与剂量对脑外科术后铜绿假单胞菌感染预后的影响

彭方霖 贾年新

湖北阳新县人民医院药剂科 阳新 435200

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）原称绿脓杆菌，是一种不发酵糖类的革兰阴性杆菌（G-），广泛存在于自然界中，可定植于健康人体的外耳、皮肤、上呼吸道及肠道，是造成医院内感染的难治性致病菌之一［1-2］。随着抗菌药物的广泛应用和介入治疗技术的开展，铜绿假单胞菌感染的耐药率和发生率均呈现增长趋势，且普遍存在交叉耐药、多药耐药等现象，其耐药机制也相当复杂，给临床治疗带来一定的困难［3］。对于耐药性问题，国外曾有报道部分抗菌药物临床用量的改变与细菌耐药率的变迁有一定的关系［4-5］。本文回顾性分析脑外科手术后感染铜绿假单胞菌180例患者的临床资料，观察并比较给予哌拉西林／他唑巴坦不同剂量和输注时间对感染后预后效果的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012-03—2014-04脑外科手术后院内感染铜绿假单胞菌、临床判断需要给予哌拉西林／他唑巴坦持续治疗的患者180例，年龄18～65岁，平均（55.52±6.72）岁；男93例，女87例。排除对碳青酶烯类抗菌药物过敏、慢性肾脏疾病、细菌培养显示对哌拉西林／他唑巴坦耐药、精神疾病患者、妊娠或哺乳期妇女以及恶性肿瘤等患者。所有患者均签署知情同意书并通过医院相关伦理委员会批准。180例患者根据剂量和输注时间不同分为大剂量30 min输注治疗组（A组）、大剂量3h输注治疗组（B组）和小剂量3h输注治疗组（C组），每组均60例。A组和B组中各有1例患者因治疗效果不明显而中途退出临床试验，A组和C组中均有1例因依从性不好而中途退出。在完成所有评估的剩下的患者中，3组年龄、性别构成、急性生理学及使用哌拉西林／他唑巴坦前的病情严重程度、脓毒症相关器官衰竭评价评分和慢性健康状况评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组一般资料比较 （±s）

分组n 性别男 女 年龄／岁 SOFA评分APACHEⅡ评分A组58 30 28 35±12.35 8.42±4.09 16.64±6.09 B组59 30 29 36±13.59 7.56±4.05 17.69±5.03 C组59 31 28 34±12.59 8.30±3.25 18.31±4.94 P 值 ＞0.05＞0.05＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法 A组每次给予哌拉西林／他唑巴坦4.5g＋50 mL生理盐水溶解，静脉输液泵输注30min，每间隔8h给药1次；B组每次给予哌拉西林／他唑巴坦4.5g，每间隔8h给药1次；C组每次给予哌拉西林／他唑巴坦2.25g＋50mL生理盐水溶解，静脉输液泵输注3h，每间隔8h给药1次。所有患者每天常规给予制霉菌素液漱口，均用药7d。

1.3 观察指标 （1）临床指标：用药前1d（早上进食前）以及用药满72h后（早上进食前）测量体温。观察并记录用药前1d以及停药后患者体征和症状变化。（2）细菌学检查：用药前和停药后在采取相应感染部位的标本做细菌培养。（3）实验室检查：在用药前和用药满72h后以及停药后第1天早上进食前均需检查肝肾功能和血常规；下呼吸道感染者在用药前、后进行胸部CT平扫检查。

1.4 临床疗效评价标准 疗效的评估分两个方面，分别为主要疗效标准和次要疗效标准。主要疗效标准是用药前和用药72h后白细胞计数及体温的变化量，次要疗效标准包括临床疗效和细菌学疗效。（1）临床疗效：根据卫生部2007年颁发《抗菌药物临床试验技术指导原则》，按治愈、改善、无效3级进行评定［6-7］。（2）细菌学疗效：按照卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》停药当天进行细菌学疗效（未清除、部分清除、清除）评估。其中，部分清除和清除合计为有效，统计清除率。

1.5 统计学分析 所有数据均采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用两独立样本t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组体温和白细胞计数变化的比较 A、B、C 3组白细胞计数变化值分别为（3.5±1.8）×109／L、（3.7±1.6）×109／L、（3.3±1.7）×109／L，均无显著性差异（P＞0.05）；A组和C组体温变化值分别为（1.8±0.7）（t／℃）、（1.5±0.8）（t／℃）低于B组（2.0±0.4）（t／℃），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 各组临床疗效比较 A、C组临床有效率均低于B组，其中C组的有效率最低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组停药当天的临床疗效比较 ［（n／%］

2.3 各组停药当天的细菌学疗效比较 结果表明，A组和C组细菌清除率分别为82.76%、64.41%，均明显低于B组（94.92%），其中C组清除率最低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组停药当天的细菌学疗效比较 （n）

3 讨论

铜绿假单胞菌在自然环境中分布广泛，是一种条件性致病菌，平时能正常寄居于人体的呼吸道、皮肤、消化道等部位，一旦人体抵抗力下降，便有可能导致各种感染的发生。在临床上铜绿假单胞菌可引起多种感染，尤其是院内继发性感染，为院内获得性感染致病菌之一。此种细菌的致病力在医院内比医院外强，若是致病，患者则会发生严重的感染，故在控制医院发感染的情形下，铜绿假单胞菌监控是不容忽视的。

铜绿假单胞菌具有获得性耐药和天然耐药的特点，对抗菌药物有多药耐药机制，主要包括产β-内酰胺酶、酶的修饰钝化作用、药物作用靶位的改变、主动泵出作用、外膜通透性降低等，且PA对不同的抗菌药物的耐药机制是不同的，增大了临床合理用药的难度［8］。

近年来，由于临床上抗菌药物广泛应用，细菌对抗菌药物的耐药率逐渐增大，尤其是以非发酵菌中的铜绿假单胞菌的耐药率增大尤为明显，为了保护抗菌药物，减缓药物耐药率的增长，国内外的研究者们对此都进行了深入研究。PA对青霉素类的哌拉西林的耐药率高于哌拉西林／他唑巴坦，其中，哌拉西林／他唑巴坦为复方制剂，他唑巴坦是属于β-内酰胺酶，能有效抑制细菌的产生。哌拉西林／他唑巴坦为时间依赖性的抗菌药物［9］，主要药动学／药效学（PK／PD）参数为体内药物浓度大于其最小抑菌浓度的时间（fT＞MIC），若T／MIC时间比值越大细菌的清除率越大。延长T／MIC的方法主要有加大给药剂量；延长输注时间；增多每天给药次数等。本文结果显示，A组和C组的治疗效果均不如B组。

综上所述，采用哌拉西林／他唑巴坦大剂量（4.5g），8h／次，持续输注3h的给药方式对脑外科术后铜绿假单胞菌感染预后效果最佳，适当的增加剂量或者延长输注时间可提高治疗铜绿假单胞菌感染的效果。

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