临床药师参与1例癌痛患者治疗的实践与体会

孔　薇，秦　侃

(安徽医科大学第三附属医院药学部，安徽 合肥　230061)



临床药师参与1例癌痛患者治疗的实践与体会

孔薇，秦侃

(安徽医科大学第三附属医院药学部，安徽 合肥230061)

摘要:目的探讨临床药师参与癌痛管理工作的模式。方法通过临床药师参与该院1例癌痛患者阿片类药物滴定方案的制定与调整、不良反应的监护及患者用药教育，寻找临床药师在癌痛管理工作中切入点。结果1例癌痛患者通过临床药师的干预，其疼痛得到有效控制，不良反应有效缓解，依从性明显提高。结论临床药师从个体化用药角度出发，在癌痛管理工作中发挥重要作用。

关键词:癌痛；规范化治疗；临床药师；药学实践

癌症疼痛(cancer pain)是指癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛。癌症疼痛常为慢性疼痛，疼痛是癌症患者的常见症状。据统计，在我国晚期癌症患者的疼痛发生率约60%~80%，其中1/3的患者为重度疼痛，仅有41%癌痛患者得到有效治疗，而晚期癌痛中仅有25%得到有效缓解[1]。为进一步加强我国肿瘤规范化诊疗管理，提高癌痛规范化治疗水平，改善肿瘤患者生存质量，我国在2011启动了“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动并颁布了《癌症疼痛诊疗规范》。创建活动强调临床药师参与创建活动项目小组，为临床合理使用癌痛药物提供指导。本文就1例临床药师参与我院癌痛患者治疗实践，探讨临床药师参与癌痛管理工作的模式，以期为临床药学创新提供新思路。

1病例资料

1.1病史患者，男性，63岁，身高174 cm，体重60 kg，体表面积1.7 m2。因“十二指肠癌并肝癌转移癌术后2年余，上腹部疼痛4月”入院。入院诊断为十二指肠腺癌术后化疗；肝转移癌微波固化术后；肝内胆管引流术后；伤害感受性疼痛(重度)。患者2011年3月无诱因下出现上腹部疼痛，胃镜检查示十二指肠前壁不规则隆起，病理提示十二指肠中分化腺癌，癌组织侵犯浆膜层。2011年6月30日全麻下行十二指肠癌根治术，术后病理示十二指肠起始部溃疡型中分化腺癌，癌组织侵犯浆膜层，局部浸润至黏膜下层，幽门组淋巴结可见癌转移。术后行 6次FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)方案化疗(具体剂量不详)，过程顺利。2012年7月肝脏CT示：肝脏转移(2个病灶)，并肝内胆管扩张，提示梗阻性黄疸。8月1日行右肝内胆管穿刺置管引流术。2012年9月至12月行“伊立替康+替吉奥”全身化疗共4周期(具体剂量不详)，期间持续行胆管引流术。4月前患者反复出现上腹部疼痛，在外院给予盐酸羟考酮缓释片40 mg po q12h止痛治疗,但疼痛缓解不明显，疼痛评分7分。为求进一步治疗，于2013年5月27日入住我院肿瘤科。患者入院时生命体征平稳，无腹胀、恶心呕吐等不适，小便通畅，有轻度便秘。有高血压病史，未服药，血压150/100 mmHg，KPS评分70分。

1.2癌痛治疗过程入院后根据患者病情和镇痛药物剂量，制定个体化用药方案和阿片类药物剂量滴定。5月27日(d1)给予首次疼痛评分及滴定记录。患者在外院口服盐酸羟考酮缓释片40 mg q12h(早8点、晚8点)，入院后NRS评分7分，给予盐酸羟考酮缓释片40 mg q12h固定剂量，同时予以吗啡片20 mg口服滴定，1 h后再次评分，NRS2分，继续监测。下午19:00由于活动牵拉引流管后上腹部疼痛再次加重，NRS5分，再次给予吗啡片20 mg口服，30 min后再次评分，NRS2分，继续监测。此外，患者诉长期有便秘症状，给予麻仁丸9 g口服，每晚一次。5月28日(d2)依据前24日小时NRS最高分7分，最低分2分，平均分4分，给予盐酸羟考酮缓释片50 mg q12h总固定量，患者疼痛平稳，NRS最高分3分，最低分1分，平均分2分，期间未出现爆发痛。5月29日(d3)患者9:56出现一次爆发痛，NRS5分，给予25 mg吗啡片口服，1 h以后再次评估，NRS2分。下午14:00再次出现上腹部疼痛，NRS8分，给予8 mg盐酸吗啡针皮下注射，30 min以后再次评估，NRS2分。全天NRS最高分5分，最低分2分，平均分4分。5月30日(d4)，按前日用药总量计算，将盐酸羟考酮缓释片剂量上调25%，调整为60 mg q12h。患者疼痛平稳，未出现爆发痛。5月31日(d5)，患者NRS最高分3分，最低分1分，平均分1分。未有爆发痛，诉便秘、尿潴留以及轻度嗜睡等不良反应。查体：瞳孔3～4 mm,双侧等大等圆，呼吸每分钟18次，考虑为阿片类药物引起的不良反应，将盐酸羟考酮缓释片减量为50 mg；继续服用麻仁丸，此外给予乳果糖30 mL口服，每日一次。6月1日(d6)，患者NRS最高分3分，最低分2分，平均分3分，患者情绪较烦躁，要求无痛，予以盐酸羟考酮50 mg q12h，联合普瑞巴林75 mg口服bid。随后，住院期间患者疼痛控制一直平稳，不良反应也逐渐减轻。6月17日(d22)患者14:47活动后上腹部疼痛加重，NRS7分，给予吗啡针5 mg皮下注射，30 min后再次评估NRS2分。全天NRS最高分7分，最低分2分，平均分3分。6月18日(d23)经患者强烈要求，予以出院。给予盐酸羟考酮缓释片和盐酸吗啡片出院带药。

2用药干预与用药监护

2.1参与癌痛治疗方案制定及药物剂量的调整从患者入院开始，临床药师参与该患者疼痛评分及阿片类药物滴定方案的制定，医生也积极采纳临床药师的建议和意见。首先对该患者重新进行全面疼痛评估，该患者的疼痛特点为：(1)阿片类耐受患者，在院外每日口服盐酸羟考酮缓释片达80 mg，长期服用，疼痛控制不佳;(2)中重度疼痛，爆发痛最高分达7分;(3)疼痛原因明确，为肿瘤侵犯腹腔脏器所致，主要表现为上腹部牵拉痛;(4)患者肝功能异常，容易出现药物蓄积;(5)患者入院前已有便秘症状。根据以上特点，临床药师建议该患者主要选择强阿片类药物个体化滴定，必要时选择联合辅助镇痛药物增加镇痛效果，减轻阿片类药物毒副反应。

入院第1天，根据患者在院外服用阿片类药物的剂量给予盐酸羟考酮缓释片40 mg，q12h固定量。当出现爆发痛时，给予前24 h总固定量的10%～20%的短效药物治疗爆发痛并按时评估。入院24 h后，依据次日总固定量=前24 h总固定量+前日总滴定量计算公式[1]，给予通过3～4个剂量周期的滴定和逐渐加量，患者疼痛逐渐稳定。第5天，患者诉便秘、尿潴留、嗜睡等症状，查体：呼吸每分钟18次，双侧瞳孔直径3 mm，等大等圆。考虑为阿片类药物不良反应所致。嗜睡为阿片类药物中毒指征，提示需要减量或解毒治疗。此时患者疼痛控制良好，NRS评分<3分，临床药师建议将阿片镇痛药减量25%左右。第6天，患者情绪较烦躁，自诉上腹部烧灼样痛， NRS评分3分左右，患者要求无痛。临床医生拟给予阿片类药物加量处理，临床药师考虑：一方面，患者入院后随着阿片类药物剂量的逐日增加已出现便秘、尿潴留以及嗜睡等多种不良反应；另一方面，患者疼痛性质不排除混合型疼痛，即感受伤害性疼痛合并神经病理性疼痛。原发肿瘤疾病进展可使肿块张力增加局部压迫或牵拉造成钝痛，直接侵犯神经组织造成神经病理性疼痛。因此暂不予调整盐酸羟考酮缓释片剂量，可以给予辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量。对于辅助镇痛药物的选择，临床医师考虑患者情绪较焦躁多虑，拟给予三环类抗抑郁药阿米替林。临床药师考虑，该患者肝功能异常，复查血生化示(5月31日)：谷丙转氨酶92.7 U·L-1，谷草转氨酶102.8 U·L-1，碱性磷酸酶271.8I U·L-1，谷氨酰转酞酶936.2 U·L-1。阿米替林主要在肝脏代谢，肝功能损害者不宜使用。可换用普瑞巴林，普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄，对肝脏影响较小。医师采纳。随后住院期间，疼痛控制较稳定。

2.2癌痛药物不良反应的监护及用药干预患者住院期间，临床药师密切关注患者用药情况，实时监护药物不良反应。该患者入院前就有大便难解主诉，因此临床药师建议对于该患者润肠通便应贯穿于整个镇痛处理中：入院后一方面增加液体摄入、在条件允许的情况下增加活动量及足够膳食纤维饮食，建立和保持规律的排便习惯；同时根据《2011年NCCN成人癌痛指南》(以下简称：《NCCN指南》)推荐[2]：在使用强阿片药物的同时给予缓泻剂(麻仁丸、乳果糖)预防便秘的发生，保持大便通畅。在随后的住院期间，随着阿片类药物不断加量，患者便秘症状日渐严重。临床医生给予酚酞0.4 g，每晚一次治疗。考虑酚酞为刺激性泻药且患者有高血压病史，临床药师建议改用麻仁丸9 g，每晚一次。随着阿片类药物加量，便秘症状加重，加用乳果糖联合导泻，必要时行灌肠治疗。医生给予采纳。

阿片类药物服用过程中，患者还出现尿潴留症状。临床医生拟行导尿，临床药师建议暂时不予导尿，给予热敷及按摩膀胱，诱导自行排尿。诱导排尿无效可考虑导尿。同时在癌痛病情平稳的情况下，将盐酸羟考酮缓释片减量并且联合辅助镇痛药物。随后，患者一系列不良反应逐渐缓解。

2.3患者用药教育在癌痛治疗过程中，患者及家属的理解和配合是保证治疗过程顺利、有效的重要因素。临床药师在该患者刚入院时便向患者本人及家属进行癌痛用药教育。告知患者出现疼痛时及时向医生报告，主动描述疼痛程度，无须强忍。在使用阿片类药物过程中，患者对阿片类药物成瘾性有恐惧心理，一度拒绝加量使用。临床药师详细介绍滴定的目的和原则，告知患者阿片类药物正确应用时引起成瘾的现象极为罕见，从而打消患者的顾虑，增强患者用药依从性。同时，告知患者阿片类药物常见的不良反应，建议患者增加液体摄入、增加活动量及食用含纤维素的饮食，建立和保持规律的排便习惯。一旦出现便秘、尿储留、胃肠道症状、瘙痒、嗜睡及呼吸抑制等不良反应时应及时告知医生。最后，在患者出院时，临床药师再次嘱咐患者注意用药规律性，每天固定时间服药。盐酸羟考酮缓释片不可掰开服用，必须整片吞服。一旦出现不良反应或癌痛不能有效控制时，随访。

3讨论

3.1滴定方案分析规范化疼痛处理 (Good Pain Management，GPM)是全球推广的癌痛诊疗原则，是根据循证医学资料不断更新的癌痛处理原则。其中包括：正确的诊断和鉴别诊断，确定疼痛的原因和性质，评估疼痛的强度等。规范化的治疗主要指根据个体化原则选择理想的药物，规范化定量评估以确定起始和滴定剂量，正确处理药物的不良反应。

其中，个体化滴定是癌痛治疗工作中的难点。阿片类药物没有标准剂量，无封顶效应。适当的镇痛剂量是指在整个用药期间既可以缓解患者疼痛又无不可耐受的不良反应的剂量。规范治疗的起点就是全面、动态的滴定治疗，根据患者疼痛程度和耐受情况，适时调整剂量，以获得最佳用药剂量。

根据病史可判断该患者长期顽固性癌痛并且为阿片类耐受，入院后疼痛评分7分。根据癌痛三阶梯治疗原则，阿片类药物个体化滴定为目前主要治疗措施。阿片类药物主要通过抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，从而达到镇痛作用，是治疗癌痛的首选药物[3]。在阿片类药物选择上，我们选择在开始用药的首个24 h内，给予盐酸羟考酮缓释片作为基础用药。该药为阿片受体纯激动剂，生物利用度高，镇痛强度是吗啡的2倍左右，主要作用于阿片μ、κ受体，由于其独特的AcroContin技术，口服后会出现双相释放和吸收，38% 的羟考酮从缓释片中快速释放，1 h 内快速起效，62%的羟考酮缓慢持续地释放，维持12 h镇痛[4]。

由于吗啡缓释片等强效镇痛药物只能对约80%的癌痛有效控制，因此当出现爆发痛时，给予即释吗啡控制爆发痛。爆发痛(Breakthrough Pain,BTP)系指阿片镇痛治疗按时给药，甚至增加阿片缓释剂的用药剂量，也不能控制的突发性疼痛[5]。国内学者于世英教授在解读NCCN指南时指出[6]，爆发痛分为4类不同情况，应采用不同的治疗策略。第一类爆发痛是因特殊活动或事件等原因诱发，该类爆发痛可采用预先给予短效阿片类药物的方法治疗。第二类爆发痛是给药末期(end-of-dose)出现的疼痛，即疼痛反复发生于按时用阿片类药物治疗的剂量间期末端。此种爆发痛的治疗方法是增加阿片按时给药剂量，或缩短给药间期，即增加给药频率。第三类爆发痛是无法控制的持续性疼痛，即使阿片类药物按时使用也总是不能很好控制的疼痛。这种情况的治疗需要调整阿片类药物按时用药的剂量。第四类爆发痛是需要频繁临时给予阿片类止痛药，或按时给药不能在药物峰效应时段或剂量间期末时段有效减轻的疼痛。此类爆发痛需要增加阿片缓释剂按时给药的用药剂量。该患者住院期间，多次发生爆发痛。吗啡即释制剂是最为理想的用于爆发痛的药物，该类药物起效快、达峰快、易于剂量调整，也是中国卫生部2011年颁发的《癌痛规范化诊疗规范》、美国NCCN《成人癌痛指南》等众多专家推荐的滴定首选药物。

在给药途径上，我们首选口服给药。口服给药是癌痛治疗的首选给药途径，其简单、经济、无创、更易于调整剂量。因此，该患者发生爆发痛时，坚持能口服时尽量口服，当出现重度疼痛，无法忍受，急需短时间内迅速镇痛时，给予盐酸吗啡针剂皮下给药，主要考虑吗啡针剂比片剂吸收速度更快，起效时间更短，可以迅速镇痛。

此外，对于在晚期癌症患者中，有相当一部分患者的癌痛并未得到很好的控制，特别是合并神经病理性疼痛、躯体痛或内脏痛等混合性疼痛。对于这类难治性癌痛，爆发痛治疗效果往往不理想。因此，联合辅助镇痛药物也是治疗难治性癌痛的策略之一[7]。该患者在疼痛过程中出现情绪较烦躁，因此给予普瑞巴林抗焦虑。普瑞巴林对难治性神经病理性疼痛患者抑郁焦虑的改善作用可能与疼痛改善有关，也与其具有直接的抗焦虑作用有关[8]。同时，普瑞巴林不抑制药物代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎不与其它药物发生药代动力学的相互作用，主要以原型药物的形式经肾脏排泄，对肝脏影响较小，较适用于肝功能不好的患者。

同时，该患者在住院期间疼痛出现反复，考虑为肿瘤进展和患者药物耐受的共同结果。因此，一方面，给予积极镇痛治疗，另一方面予以抗感染、保肝、促消化、调节免疫等对症治疗。

3.2不良反应的监护患者服用阿片类药物期间长期便秘。便秘既是晚期癌症患者的常见症状，也是阿片类药物常见的副作用。使用阿片类药物的患者便秘的发生率高达90%～100%，且最不宜耐受[9]。有文献报道[10]，预防性给予止泻药，可显著降低阿片类药物导致便秘的发生率。因此，阿片类引起便秘的预防是重要的，而且是贯穿于整个治疗过程，防治便秘药物的剂量也要随镇痛药物的剂量增加而酌情增加。对于缓泻药的选择，医生最初医嘱为酚酞片0.4 g，每晚一次。酚酞片为刺激性缓泻药，作用于结肠，刺激肠壁内神经丛，使肠蠕动增加，同时又能抑制肠道内水分的吸收，使水和电解质在结肠蓄积，产生缓泻作用。该药禁用于高血压病、充血性心衰患者。此外，据美国致癌性研究表明，使用高于推荐剂量或长期服用酚酞时，对人体有潜在的致癌性。该药目前已退出美国、加拿大等市场。因此，结合该患者有高血压病史，临床药师建议改用麻仁丸9 g 每晚一次，如效果不佳加用乳果糖口服，更为妥当。

同时，随着阿片类药物剂量的增加，该患者出现尿潴留的症状。尿潴留是由于吗啡类药物增加平滑肌张力，使膀胱括约肌肌张力增加、膀胱痉挛而导致尿潴留，发生率低于5%，但如合并老年或前列腺增生可增加发生风险。治疗尿潴留时应首先尝试非药物治疗手段。主要采取流水诱导法，加强膀胱区按摩，避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间。诱导失败时可考虑导尿，而对于持续尿潴留难缓解的患者可考虑更换镇痛药。

此外，该患者曾一度出现轻度嗜睡症状。嗜睡也是镇痛药物常见的中枢神经系统副作用，多伴注意力分散、思维能力下降、表情淡漠，一般在给药一周后逐渐减轻。对于阿片类药物引起的嗜睡，一般发生于初始用药的2~3 d，应注意区分患者是“补睡”，还是阿片类药物所致的过度镇静反应。临床药师分析：该患者长期服用阿片类药物，但疼痛一直未得到有效控制，影响睡眠。入院后经过几个周期的调整后，癌痛逐渐得到有效缓解，患者可能是镇痛有效治疗前因疼痛干扰而疲劳睡眠差，有效止痛处理后因疼痛缓解而放松及“补睡”。因此可给予盐酸羟考酮缓释片适量减量处理，暂不给予纳洛酮解毒处理，并且严密监测生命体征。

3.3提高患者用药依从性不少患者对癌痛的认识不正确，把癌痛当做“一种症状，而不是病”，“忍一忍，反正治不好”，“治疗癌痛，会耽误病情”等误解还普遍存在，使不少患者得不到有效治疗。癌症及癌痛对患者的影响是全身性的、复杂的，疼痛患者除了对镇痛药物的需求外，还需要人性化的关怀和社会的支持[11]。临床药师深入病房，向每一位癌痛患者及其家属宣教，讲解阿片类药物在控制中重度癌痛中的地位，正确应用时的低成瘾性、不良反应的防治，并且从心理上给予疏导，可消除患者对阿片类药物的内心恐惧，增强患者用药依从性。有文献报道[12]，慢性疼痛患者接受临床用药教育后，疼痛评分平均降低0.5分，不良反应的发生率降低50%，对疼痛治疗的满意度也有明显上升。而癌痛患者接受相关治疗教育后，甚至可使疼痛评分平均降低1分。因此可见，临床药师对癌痛患者及其家属实行阿片类药物的用药教育是癌痛有效治疗的有效推动。

4体会

如何在临床上规范使用镇痛药物，这对于提高癌痛的控制水平、减少治疗过程中可能出现的并发症、改善肿瘤患者的生存质量具有重要的意义。目前我国癌痛控制水平整体偏低，加之整个滴定过程复杂繁琐，所需时间长，而医生精力有限，因此临床药师参与癌痛管理对于癌痛治疗工作是一个强有力的补充，同时也是我们融入临床治疗团队的一个非常好的切入点。

参考文献:

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(收稿日期：2014-06-21，修回日期：2014-08-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.04.062