经尿道膀胱肿瘤切除术结合髂动脉灌注化疗治疗复发浸润性膀胱肿瘤24例临床观察

周正兴，陈红兵，程 冬，张 超，马成民，马 克，刘 骋，李 波，梁朝朝

(1.安徽医科大学第三附属医院泌尿外科，安徽合肥 230061;2.安徽医科大学第一附属医院泌尿外科，安徽合肥 230022)

膀胱肿瘤是泌尿系统常见肿瘤，据统计，在国外，膀胱肿瘤的发病率在男性泌尿生殖器肿瘤中仅次于前列腺癌，在国内则占首位，其男性发病率约为女性的3～4倍。行经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-Bt)是非肌层浸润性膀胱肿瘤的主要治疗手段［1］。根据国内外的膀胱肿瘤诊疗指南，对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，可考虑术后2～6周再次行TUR-Bt术，可降低术后复发率。在临床随访中如若发现肿瘤复发，则有必要考虑再次行TUR-Bt术、膀胱部分切除或行根治性全膀胱切除术［2］。但是诸多患者恐惧于开放手术的创伤及其并发症而谈“刀”色变，给复发性膀胱肿瘤的临床治疗带来难题。近年来，参考国内外临床经验，TUR-Bt结合髂动脉灌注化疗治疗复发浸润性膀胱肿瘤有一定效果。我院于2008年5月—2013年6月对24例复发浸润膀胱肿瘤采用TUR-Bt结合髂动脉灌注化疗，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组24例，男15例，女9例。年龄52～79岁，平均66.7岁。所有患者就诊前均主诉有无痛性肉眼血尿，经泌尿系B超、盆腔CT、膀胱镜活检病理证实为膀胱肿瘤。24例患者均行的TUR-Bt术，肿瘤标本及肿瘤基底部分别送检，术后病理均证实为膀胱尿路上皮癌。膀胱肿瘤病理分期:T2aN0M010例，T2bN0M08例，其中合并高血压6例，糖尿病4例，冠心病1例;T3NxMx4例，其中合并慢性肾功能不全2例，高血压合并盆腔淋巴结转移1例，糖尿病合并盆腔淋巴结转移1例;T4NxM12例，其中慢阻肺合并腹膜后淋巴结转移1例，高血压合并左肝上叶转移病灶1例。

1.2 方法 24例患者均采用全麻，麻醉成功后采用STORZE或者顺康电切镜，以120W电切/75W电凝于肿瘤边缘切除肿瘤深达肌层，并对肿瘤周边2 cm范围内黏膜进行灼烧。术后常规对肿瘤基底部活检。基底部活检或术后病理确诊肌层浸润后，沟通患者及家属意见，术后1周开始行髂内动脉灌注化疗。采用经典的Seldinger法，经皮股动脉穿刺置管入双侧髂内动脉，依次注入化疗药物:顺铂80～100 mg、表柔吡星 40 ～ 50 mg、5-氟尿嘧啶 1.0 g。对照患者影像学资料，根据肿瘤的位置与大小将药物均衡注入同侧髂内动脉。药物灌注后进行水化、护胃、护肝等对症治疗，并动态监测患者肝肾功能、血常规、尿量的变化，每月1次，共3次。按照CUA及AUA诊疗指南，时间选择在TUR-Bt术后、24 h内采用表柔吡星进行膀胱灌注1次以后每周1次，连续8周后改每月1次，共灌注2年。

对治疗患者建立详细的随访资料，3次髂内动脉化疗后开始行泌尿系B超、膀胱镜及胸片等随访。每3个月复查泌尿系B超，半年复查膀胱镜，2年后改半年复查BUS，1年复查膀胱镜。随访发现肿瘤复发的患者，对于非肌层浸润性肿瘤继续行TUR-Bt及膀胱灌注治疗;对于再次复发肌层浸润性膀胱肿瘤患者，根据患者身体状况及肿瘤分期，沟通患者及家属选择合适的治疗方法。

2 结果

24例患者随访8～60个月，中位随访时间35个月。大多患者对动脉灌注化疗药物耐受尚可，没有中断治疗，最常见的不良反有低热、恶心呕吐等胃肠道反应症状及轻度骨髓抑制，无明显肝肾功能损害及心功能异常，全身无局部疼痛，无皮肤瘙痒、红肿及坏死出现。随访资料显示，9例未复发，其中6例存活至今，3例均死于非膀胱肿瘤所致死亡(1例死于心梗、1例死于脑血管意外、1例死于车祸)。6例局部肌层浸润性肿瘤再度复发，其中4例患者不愿意行全膀胱手术，再次行TUR-BT+髂动脉灌注化疗，2例于术后3年死亡，2例至今存活，另外2例行膀胱全切+回肠膀胱术。5例局部非原肌层浸润性复发，再次行TUR-BT+髂动脉灌注化疗，存活至今。2例局部肌层浸润复发伴盆腔远处淋巴结转移，接受综合治疗，10个月后死于多器官功能衰竭;2例远处转移接受姑息性治疗，7个月后死于膀胱癌。总体生存率(OS):3年为60.7%，5年为50%。无肿瘤复发生存率(RFS):1年为89.2%，3年为 65.6%，5年为 37.5%。随访资料显示淋巴管浸润、有尿路上皮癌病史、高龄、合并糖尿病、高血压等基础疾病的患者，其总体生存率及无瘤复发生存率均低于无相关基础疾病患者。

3 讨论

对于非肌层浸润性膀胱肿瘤，国内学者报道，方法众多［3］。根据膀胱肿瘤国内外诊疗指南，TUR-Bt是非肌层浸润性膀胱肿瘤首选的治疗方法。其不但能切除膀胱内肿瘤，而且还为肿瘤的分期及分级提供足够的信息，指导进一步治疗，其保留膀胱，给患者生存自尊，保证了生活质量，为广大患者所乐于接受。但研究发现，TUR-Bt存在肿瘤切除不彻底和术后标本病理分期与实际肿瘤分期不符的问题，且实际分期为肌层浸润性膀胱肿瘤，而术后分期与之不符的概率也高。众所周知，膀胱肿瘤的高复发率与进展是其显著的临床特点。研究显示，浅表性膀胱肿瘤的复发率为50% ～70%，TUR-Bt术后1年内及术后5年复发率分别为36.4%及66.6%，而这与术中肿瘤残余及肿瘤肌层浸润关系密不可分［4］。肿瘤残余为肿瘤复发埋下定时炸弹，而肿瘤病理分期与实际不符，则干扰了正常的治疗进程，延误最佳治疗时机。

国内诸多学者认为首次TUR-Bt术后择期再次切除肿瘤基底部可降低高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的复发率。EAU指南倡导对肿瘤较大、多发和病理为T1G3的患者短期内行二次TUR-Bt。对于病理为肌层浸润性、复发、多发的膀胱肿瘤，从膀胱肿瘤疾病治疗及预后评估角度讲，则有必要行根治性全膀胱切除术［5］。实际上，大多数患者因为身体及心理因素不能接受再次创伤较大的开放手术，对这类患者的治疗，无异于在泌尿外科医师诊疗决策面前堵上一垛“围墙”。保留膀胱是患者及泌尿外科医师共同的追求。国外研究表明，对于肌层浸润性膀胱肿瘤多采用联合全身化疗及放疗的综合治疗方案以达到保全膀胱。有文献报道其完全有效率(CR)可达72.0% ～85.7%，5年肿瘤特异性生存率及总体生存率分别为64.0% ～75.7% 和52.0%～62.7%［6］。对于全身化疗来说，因药物的血液循环特点，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有很大的损伤。其会抑制骨髓造血系统、对肝心脑肾的毒副作用、脱发、皮肤反应、胃肠道反应等全身副作用较明显，患者常常难以坚持。而放疗亦有放射性膀胱炎、直肠炎及盆腔组织损伤的副作用［7］。我们知道，膀胱的主要血液供应来自骼内动脉前支的膀胱上下动脉。膀胱上动脉供应上侧壁，下动脉供应底部、前列腺及上1/3尿道。髂内动脉药物灌注化疗则是高浓度的化疗药物直达膀胱肿瘤组织，提高了肿瘤组织中的血药浓度，使其对肿瘤局部杀伤作用明显增强，同时局部化疗药物对其他组织的影响减小，因此减轻了全身化疗引起的相关毒副作用［8］。

检索近年来国内外文献，对髂内动脉灌注化疗在肌层浸润性膀胱癌的综合治疗中，国内外多家医疗机构广泛采用，有学者报道其结合手术或再联合放疗治疗早期浸润性膀胱肿瘤亦能达到理想效果［9］。我们本组24例病例，我们通过对TUR-Bt术后基底部活检及病理确诊为肌层浸润的患者术后2周采用髂内动脉灌注化疗加膀胱灌注化疗的治疗方案，由外及内，有效的杀灭膀胱内残存肿瘤。本组病例中，T2aN0M010例，T2bN0M08例，且术前影像学资料均未发现膀胱肿瘤转移、输尿管扩张、肾积水等。无肿瘤复发生存率:1年为89.2%，3年为65.6%，5年为37.5%，总体生存率与国外随访数据相比较略偏低［10］，可能与我们病例偏少，随访时间较短有关。

膀胱肿瘤患者合并高血压、糖尿病无疑是雪上加霜，长期的高血压引起全身小动脉病变，导致重要靶器官心、脑、肾组织缺血，还可促进动脉粥样硬化的形成，本身肿瘤患者血液黏稠度较高，极易诱发脑血栓的形成，引起腔隙性脑梗死，若冠状动脉狭窄，会导致冠心病，长期高血压还易形成高血压性心脏病，最终可导致心力衰竭。另外长期持续的高血压使肾小球内囊压力升高，肾小球纤维化、萎缩，最终导致肾功能衰竭。糖尿病可使本身就被肿瘤消耗的患者出现严重失水、营养不良、电解质紊乱，加之血管、神经发生广泛病变，最重要的它是晚期膀胱肿瘤患者泌尿系统感染、肺部感染致命杀手。高血压与糖尿病相互交错，严重影响膀胱肿瘤患者的预后［11-12］。本组 T2期患者合并高血压6例，糖尿病4例，T3期患者1例合并高血压合及盆腔淋巴结转移，1例合并糖尿病及盆腔淋巴结转移，经降压、降糖等综合治疗，10月后均死于多器官功能衰竭。

膀胱癌患者的预后主要取决于肿瘤细胞分化程度、浸润深度及是否有淋巴结及远处转移［13］。本组2例患者远处转移，其术后病理均示肿瘤细胞低分化。1例高血压合并肝转移，出现腹胀，严重营养不良，另外1例慢阻肺合并腹膜后淋巴结转移，出现严重腰部疼痛不适，虽然经过髂动脉灌注化疗，经空肠置营养管、止痛等综合治疗后，寿命仅维持7个月。

肌层浸润性膀胱肿瘤的髂内动脉灌注化疗方法，从解剖学因素上，我们主要对滋养肿瘤的血管高浓度的化疗药物聚集，从而达到有较好的杀伤肿瘤的作用，超选择性药物灌注效果更确切，避免了二次手术，从而有效预防肿瘤的复发及转移，对恐惧不保留膀胱、高龄及合并较多基础疾病的膀胱肿瘤患者诊疗提供了一个崭新的途径［14］。对于其临床疗效的评估及患者综合生活质量的影响，需要积累较多的患者临床资料及长期的随访期限加以考证。随着医学的发展，膀胱癌尿脱落细胞学与尿液肿瘤标志物研究的日新月异将会给临床医师对膀胱癌患者的随访、复查及预后评估带来了明媚的春天。

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