靶向药物在进展期胰腺癌中的研究进展

尹文琤 马力文

北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京100191

靶向药物在进展期胰腺癌中的研究进展

尹文琤 马力文#

北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京100191

胰腺癌是恶性度最高的恶性肿瘤之一，其发病率与病死率逐年上升，但是治疗进展缓慢。目前进展期胰腺癌的主要治疗手段是全身化疗。靶向药物中除了厄洛替尼联合吉西他滨在Ⅲ期临床试验中取得了具有统计学意义的疗效外，其他靶向药物尚未取得切实的疗效。

靶向药物；胰腺癌；进展期；综述文献

胰腺癌是恶性度最高的恶性肿瘤之一。据美国癌症协会最新统计数据显示，2015年全美胰腺癌预计新发、死亡病例在消化道肿瘤中均列第2位。与逐年上升的发病率、病死率对应的胰腺癌的治疗却进展缓慢，美国20世纪70年代胰腺癌5年生存率为3%，经过了40年的努力，到今天其5年生存率也仅仅为7%[1]。目前进展期胰腺癌的主要治疗手段是全身化疗，除了单药吉西他滨[2]，近些年来，一些大型的临床试验显示FOLFIRINOX[3]，吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇[4]等方案可进一步提高疗效，但也带来更大的不良反应。从理论上而言，靶向药物相比细胞毒类药物具有疗效好、不良反应小的特点，但除了厄洛替尼联合吉西他滨在Ⅲ期临床试验中取得了具有统计学意义的疗效外[5]，其他靶向药物的研究在进展期胰腺癌中可谓举步维艰，本文将对近些年来靶向药物在进展期胰腺癌中研究情况进行综述。

1 表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂

EGFR是目前被研究最多的分子信号通路之一，其信号通路参与控制细胞的存活及增殖等生物学行为。

1.1 厄洛替尼

厄洛替尼是目前为止唯一同时列入胰腺癌NCCN指南及《胰腺癌综合诊治中国专家共识》的口服靶向治疗药物。NCIC-CTG研究入组了569例晚期胰腺癌患者，随机分入吉西他滨联合厄洛替尼及吉西他滨联合安慰剂组。两组的mOS为 6.24个月和5.91个月（P=0.038），1年生存率分别为23%和17%（P=0.023）。进一步的亚组分析显示疗效与EGFR状态无关，但与皮疹程度有关，0级、l级、2级及以上皮疹患者的mOS分别为5.3、5.8、10.5个月，1年生存率分别为16%、9%、43%[5]。所以该试验虽然实际延长生存时间仅10d左右，但从统计学上显示化疗联合靶向治疗延长了生存时间。随后Stepanski等[6]进行的一项回顾性分析显示，在吉西他滨联合厄洛替尼组中，出现2级及以上皮疹患者的生存期和仅出现1级皮疹或无皮疹患者的mOS分别为7.58个月和5.03个月（P= 0.0339），mPFS分别为 2.37月和 2.04月（P= 0.0485），从而进一步提示2级及以上皮疹可能是预测厄洛替尼治疗受益人群的一个指标。一项厄洛替尼用于二线治疗的Ⅱ期临床研究收治了30例吉西他滨治疗失败的进展期胰腺癌患者，给予卡培他滨联合厄洛替尼治疗。研究结果显示，约10%的肿瘤患者出现部分缓解，另17%的患者血清CA19-9降低超过50%，入组患者的mOS达6.5个月[7]。但上述方案对进展期胰腺癌患者的疗效尚未获随机临床研究结果的支持。厄洛替尼单药[8]，厄洛替尼联合其他化疗方案如GEMOX[9]、GP方案[10]，或厄洛替尼联合其他靶向药物如索拉菲尼[11]治疗进展期胰腺癌的研究均以失败告终。

1.2 吉非替尼

吉非替尼虽然在非小细胞肺癌的治疗上与厄洛替尼不相上下，但目前仅有2项Ⅱ期单臂、非随机对照试验分别联合吉西他滨[12]和多西紫杉醇[13]治疗进展期胰腺癌，无随机对照临床试验进一步验证其疗效。

1.3 西妥昔单抗

西妥昔单抗是EGFR的人鼠嵌合性单克隆抗体。在一项Ⅲ期临床试验中，745例进展期胰腺癌患者被随机分入吉西他滨联合西妥昔单抗和吉西他滨联合安慰剂组，结果显示联合组与单药组患者的mOS分别为6.3个月和5.9个月（P=0.23），虽然TTF分别为3.5个月和3个月（P=0.006），差异有统计学意义，但仅仅延长了2周。在EGFR表达阳性的亚组分析中也未显示患者可从靶向治疗中获益[14]。另外一项Ⅱ期多中心临床研究显示K-ras突变情况也不能作为西妥昔单抗的优势人群选择标准[15]。西妥昔单抗联合吉西他滨/卡铂[16]，联合GEMOX[17]，联合伊沙匹隆[18]的Ⅱ期临床也均未获得生存期的优势。

1.4 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是EGFR的人源化单克隆抗体，在2013年ASCO大会上德国学者Strumberg等[19]报道了一项Ⅱ期随机对照临床试验，192例进展期胰腺癌患者被随机分入吉西他滨联合尼妥珠单抗组和吉西他滨单药组，1年生存率分别为34.4%和19.5%（P=0.034），mOS分别为8.7个月和6.0个月（P=0.21），mPFS分别为5.4个月和3.7个月（P= 0.06），试验中没有观察到3级、4级毒性。该试验还特别对≥62岁的患者进行了亚组分析，分析显示联合组与单药组mOS分别为8.8个月和5.2个月（P=0.034），mPFS分别为5.5个月和3.2个月（P= 0.0096）。该研究表明尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗是安全的且耐受性良好，1年生存率显著提高，年龄≥62岁的患者受益明显。

1.5 马妥珠单抗

马妥珠单抗也是EGFR的人源化单克隆抗体，其目前在乳腺癌、食管癌等领域均有临床试验在进行。在治疗进展期胰腺癌方面，其Ⅰ期临床试验显示了安全性，但疗效尚需等待Ⅱ、Ⅲ期临床试验的进行[20]。

2 血管内皮生长因子（VEGF）受体拮抗剂及激酶抑制剂

VEGF是最有效的促血管生长因子。癌细胞的生长、转移均需依赖新生血管的形成，以VEGF及其受体VEGFR为靶点治疗癌症是药物研究的热点。VEGF抑制剂代表性药物贝伐单抗在一项Ⅲ期临床试验中联合吉西他滨与单用吉西他滨做对比，mOS、mPFS等指标比较，差异均无统计学意义[21]。另一项Ⅲ期临床研究中贝伐单抗与吉西他滨、厄洛替尼三药联合治疗进展期胰腺癌，其疗效亦并未超越吉西他滨、厄洛替尼两药联合[22]。阿柏西普是一种重组人融合蛋白，与贝伐单抗相比，阿柏西普与VEGF-A的亲和力更高，并且可与VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF）相结合，故预计阿柏西普具有更有效的抗VEGF作用，可抑制肿瘤血管的生成，2012年FDA批准阿柏西普治疗转移性结直肠癌。一项Ⅲ期临床试验中，546例转移性胰腺癌患者被随机分入阿柏西普联合吉西他滨组和安慰剂联合吉西他滨组，mOS分别为6.5个月和7.8个月（P=0.2034），mPFS均是3.7个月，遗憾的未取得进一步疗效[23]。

多激酶抑制剂索拉非尼的作用靶点包括VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）与FMS样的酪氨酸激酶3（Flt-3）等。Goncalves等[24]的研究将104例进展期胰腺癌患者随机分入吉西他滨联合索拉非尼和吉西他滨联合安慰剂组，两组之间PFS及OS比较，差异无统计学意义。同类靶向治疗药物舒尼替尼[25]、阿西替尼[26]分别联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌同样未取得生存优势。

3 K-ras/MEK通路阻断剂

K-ras上游传递EGFR、PDGFR、胰岛素样生长因子受体（IFGR）等多种酪氨酸激酶受体信号，下游主要通过RAF/MEK/ERK通路起信号传递作用。K-ras在胰腺癌中的突变率达90%以上，虽然目前还没有药物特异性靶向K-ras，但已有药物靶向于K-ras下游信号通路上的有关因子。在以替吡法尼为代表的法尼基转移酶抑制剂治疗胰腺癌的临床试验失败后，MEK抑制剂（分裂原活化抑制剂）成为现在被研究最多的药物。Travertinb（GSK1120212）是一种口服的MEK1/2抑制剂，一项Ⅱ期临床研究将160例进展期胰腺癌患者随机分入Trametinib联合吉西他滨组或安慰剂联合吉西他滨组，研究结果显示两组之间的OS、PFS比较，差异均无统计学意义；将患者按有无K-ras突变进行亚组分析比较，差异亦无统计学意义[27]。其他的MEK抑制剂如MSC1936369B联合吉西他滨、司美替尼（AZD6244）联合厄洛替尼的Ⅱ期临床试验正在进行中。

4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制剂

m TOR可以由突变的K-ras蛋白或IFGR通过PI3K/Akt/mTOR途径激活，继而激活下游多个信号通路，促进细胞的增殖、存活和新生血管形成。依维莫司（RAD001）是被研究最多的m TOR抑制剂，已被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。在一个Ⅱ期临床试验中，33例一线吉西他滨治疗失败的进展期胰腺癌患者，予口服依维莫司10 mg/d，研究结果显示PFS和OS分别为1.8个月和4.5个月，没有PR、CR病例，但耐受性良好，故研究者认为依维莫司更适合联合其他药物使用[28]。但是随后的依维莫司联合厄洛替尼的Ⅱ期临床研究因显著的不良反应和无生存获益而被终止[29]。低剂量的依维莫司（5mg/d）联合吉西他滨的Ⅰ期临床试验显示该方案治疗进展期胰腺癌耐受性较好，但有效性尚需Ⅱ、Ⅲ期临床试验进一步验证[30]。坦西莫司（CCI-779）是一种选择性的m TOR抑制剂，目前其治疗进展期胰腺癌的Ⅱ期临床试验已结束，未取得生存优势且不良反应较大[29]。

与以上近期才涌现出来的新药不同，二甲双胍作为一个传统的降糖药，近期被报道可通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）来抑制m TOR的表达从而导致胰腺癌干细胞死亡[31]。二甲双胍与吉西他滨和厄洛替尼联合治疗进展期胰腺癌的Ⅱ期临床试验目前已结束，结果虽未公布，但值得期待。

5 干细胞因子受体（c-Kit）酪氨酸激酶抑制剂

c-Kit是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，可以通过一系列信号通路参与干细胞增殖分化的调控。马赛替尼是一种特异性的c-Kit抑制剂，已被批准用于c-Kit突变的胃肠道间质瘤。基于一项Ⅱ期临床试验证明其联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌是安全、可耐受的[32]。在2013年ASCO大会上，法国学者Deplanque等[33]报道了一项Ⅲ期临床试验，试验入组348例进展期胰腺癌患者，随机分入吉西他滨联合马赛替尼组与吉西他滨联合安慰剂组，mOS分别为7.7个月和7.0个月（P=0.74）。虽然其主要研究终点未取得统计学意义，但2个亚组分析显示：在具有“疼痛”症状的患者中，联合组与单药组的mOS分别为8.1个月和5.4个月（P=0.010）；在具有某种特异的基因标志物的患者中，联合组与单药组的mOS则分别为11.0个月和5.0个月（P=0.000038）。该研究表明，对于伴有“疼痛”，或具有某个特异的基因标志物的胰腺癌患者，马赛替尼联合吉西他滨可以带来明显的生存优势。

6 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）拮抗剂

IGF1R是一种跨膜受体，下游主要通过RAS/ RAF/MAPK和PI3K/Akt信号通路进行信号传递，其在60%的胰腺癌中呈高表达，对肿瘤细胞的存活和增殖具有重要的调节作用[34]。2012年ASCO报告了IGF1R单克隆抗体MK-0646治疗胰腺癌的Ⅱ期试验。结果显示，吉西他滨/MK-0646组、吉西他滨/厄洛替尼/MK-0646组和吉西他滨/厄洛替尼组的mPFS分别为5.5、3.0、2.0个月（P=0.17）；mOS分别为11.3、8.9、5.7个月（P=0.44）。该研究同时显示高IGF-1mRNA表达水平的患者应用吉西他滨/MK-0646较吉西他滨/厄洛替尼的疾病进展或死亡风险下降76%（P=0.16）。提示IGF-1水平可能成为靶向IGF1R治疗的预测指标[35]。Ganitumab（AMG 479）是IGF1R的全人源化单克隆抗体，其Ⅲ期临床研究GAMMA研究于2012年终止，原因是其结果显示Ganitumab联合吉西他滨较吉西他滨单药，对转移性胰腺癌患者的OS及PFS无具有统计学意义的改善[36]。近期，日本学者Okusaka等[37]将Ganitumab剂量上调后与吉西他滨联合使用治疗转移性胰腺癌的Ib期试验，显示了其安全性，但是否可在生存期上有所突破，尚需Ⅱ、Ⅲ期临床试验验证。另一个IGF1R的单克隆抗体Cixutumumab的Ⅰ～Ⅱ期临床试验显示，Cixutumumab联合吉西他滨及厄洛替尼治疗转移性胰腺癌无生存期的显著改善[38]。

7 两面神激酶（JAK）抑制剂

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，JAK/ STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程[39]。Ruxolitinib是JAK1和JAK2的小分子抑制剂，是FDA批准的首个治疗骨髓纤维化的药物。目前一项卡培他滨联合Ruxolitinib治疗一线吉西他滨失败的转移性胰腺癌的临床试验正在进行中，中期结果显示主要研究终点mOS虽然无显著改善，但是联合组在C反应蛋白升高的亚组患者中似乎有效，正式结果值得我们期待。

8 Src酪氨酸激酶抑制剂

Src酪氨酸激酶家族是肿瘤细胞生存、增殖、游走和黏附的关键调控点。Src可被表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等激活并参与多条信号转导途径。塞卡替尼（Saracatinib，AZD0530）是第一个作用于人类肿瘤组织Src激酶的抑制剂。一项塞卡替尼联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，联合用药组耐受性尚可，但疗效对比单药吉西他滨无优势[40]。

9 其他

除以上介绍的几种肿瘤信号通路靶向药物外，还有很多新的靶向治疗药物正在进行着临床试验，如PI3K/Akt通路阻断剂Rigosertib[41]、RX-0201、BKM 120及BEZ235，PARP抑制剂Veliparib，Hedgehog通路阻断剂Vismodegib，Notch通路阻断剂OMP-59R5，TGF-β抑制剂LY2157299，HDAC抑制剂Vorinostat，PD-1抑制剂Nivolumab和CTLA-4抑制剂Ipilimumab等。我们期待这些新的靶向药物试验能给胰腺癌患者带来生存延长的福音。

10 小结与展望

综上所述，随着肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究，这些药物靶点涉及肿瘤细胞存活、增殖、转移，肿瘤微环境及肿瘤免疫等各方面，但至今无突破性的疗效，分析其原因可能有：①胰腺癌是一个多基因突变的疾病，研究发现胰腺癌发病过程中平均包含63个基因突变，涉及12个细胞信号通路和调控过程[42]，这为胰腺癌靶向治疗提供了多种可能的靶点选择，但同时也提示单一靶点的阻断可能对胰腺癌发展的影响性较小；②多数临床试验并未筛选出优势人群，使靶向药物缺少针对性，也有小部分临床试验如IGF1R单克隆抗体MK-0646联合吉西他滨治疗胰腺癌的Ⅱ期试验，c-Kit抑制剂马赛替尼联合吉西他滨的Ⅲ期临床试验，对潜在优势人群进行了亚组分析，得到了令人欣慰的结果，但尚需进一步确认；③胰腺癌进展期患者大部分伴有纳差、消瘦、疼痛等症状，导致体力状况普遍偏差，对药物不良反应的耐受程度差也是可能的原因之一。

未来，寻找更多的胰腺癌驱动基因，研制相应的靶向治疗药物，并根据预测指标选择靶向药物是临床研究的关键。相信经过不懈努力，胰腺癌治疗将会进入个体化时代，突破瓶颈，切实延长胰腺癌患者生存。

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R735.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.09

#通信作者（corresponding author），e-mail：malw678@126.com

2015-03-17）