双磷酸盐在实体肿瘤中的应用进展△

王小林 综述 侯建全 审校

1南通市肿瘤医院泌尿外科，江苏 南通 226361

2苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏 苏州 215006

双磷酸盐在实体肿瘤中的应用进展△

王小林1综述 侯建全2#审校

1南通市肿瘤医院泌尿外科，江苏 南通 226361

2苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏 苏州 215006

双磷酸盐是恶性肿瘤骨转移治疗中被广泛应用的药物。体外实验表明双磷酸盐对乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌有直接或间接抗肿瘤作用。临床研究显示双磷酸盐联合内分泌治疗或细胞毒性药物治疗可对乳腺癌起协同抗肿瘤作用，但对绝经期女性使用双磷酸盐预防乳腺癌尚存在争议。去势抵抗前列腺癌患者使用双磷酸盐可减少骨相关事件（skeletal-related events，SRE）发生风险，但在激素敏感性前列腺癌预防中未能显示出优势。双磷酸盐能够减少肺癌患者SRE发生概率，但其对患者总生存期无明显改善。对肾癌、膀胱癌骨转移患者使用双磷酸盐治疗可减少SRE发生风险，双磷酸盐可延长膀胱癌延长患者生存期。肾癌患者在双磷酸盐联合靶向药物治疗中获益与否尚待进一步研究证实。

双磷酸盐；肿瘤；骨相关事件

恶性肿瘤出现骨转移可导致骨完整性下降，从而导致SRE的发生，包括病理性骨折、脊髓压迫、需针对转移骨骼进行姑息性放疗或外科治疗以及恶性高钙血症[1-2]。破骨细胞介导的骨破坏是恶性肿瘤骨转移出现SRE的关键病理学机制[3]。双磷酸盐作为骨吸收抑制剂，被广泛应用于恶性肿瘤骨转移患者的治疗，以期减少SRE发生[4]。

1 概述

双磷酸盐的首次化学合成可追溯到1865年，德国[5]。然而，直到一个世纪以后的1968年[6]，双磷酸盐才首次被证实能够有效抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而成为临床治疗良性和恶性肿瘤导致骨病的重要选择之一。

根据化学结构和作用机制不同可将双磷酸盐分为两类：简单双磷酸盐和含氮双磷酸盐。简单双磷酸盐的代谢产物能够与不可水解的ATP类似物结合并在破骨细胞胞内聚集，导致破骨细胞凋亡。含氮双磷酸盐能够抑制甲羟戊酸途径的限速酶即法尼基二磷酸合酶活性，抑制破骨细胞中此限速酶能够阻止小GTP酶信号途径异戊烯化所必需的类异戊二烯酯类化学合成，导致破骨细胞凋亡。此外，在体外实验中双磷酸盐还能够导致肿瘤细胞中与肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭、增殖功能密切相关的小分子G蛋白异戊烯化功能受损，从而表现出抗肿瘤效能[7]。同时，双磷酸盐能够抑制破骨细胞中骨相关细胞因子释放间接抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、黏附、生存功能[8]。

2 双磷酸盐在肿瘤中的应用

2.1 乳腺癌

骨组织为乳腺癌肿瘤细胞转移提供了一个良好的微环境，在一系列因素影响下其呈现出一个动态栖息地，包括血管生成机制、破骨细胞骨吸收、激素水平等。这些因素的不平衡可导致骨密度的下降和骨质疏松，进而改变骨髓功能为微转移细胞提供合适微环境。因此，双磷酸盐不仅能够稳定骨密度，同时通过修复骨组织起到抗肿瘤作用[9]。

体外研究表明双磷酸盐针对乳腺癌细胞抗肿瘤机制包括：①通过诱导乳腺癌细胞凋亡、染色体DNA分裂、bcl-2蛋白下调、PARP溶蛋白性裂解抗肿瘤[10]；②通过抑制肿瘤细胞侵袭性发挥抗肿瘤作用，并呈剂量依赖性，这和基质金属蛋白酶的水解活性有关[11]；③唑来膦酸能够促进乳腺癌细胞着丝粒中Cenp-F蛋白释放，从而抑制癌细胞的有丝分裂，但是对正常乳腺上皮细胞无此作用，表明唑来膦酸对乳腺癌细胞作用是细胞特异性的[12]；④通过改变肿瘤微环境来达到抗肿瘤效应，如阻止间充质干细胞迁移和抑制其分泌CCL5、IL-6因子从而抑制乳腺癌细胞增殖[13]；⑤唑来膦酸在乳腺癌细胞中作用后使得癌细胞表面磷酸化抗原增加，同时激活Vγ9Vδ2T细胞从而促进其对癌细胞的细胞毒性作用[14]。肿瘤细胞死亡后释放肿瘤抗原激活免疫细胞释放细胞因子增强抗肿瘤免疫，这也解释了唑来膦酸能够使肿瘤细胞在接受化疗后表现出对Vγ9Vδ2 T细胞毒性更敏感[15]。

研究显示骨髓中播散性肿瘤细胞（dissem inated tumour cells，DTC）阳性和乳腺癌复发存在正相关，使得DTC或可成为新的预测乳腺癌复发指标[16]。双磷酸盐能够通过消除DTC来抗肿瘤从而延长患者总生存期[17]。同时还能够延长乳腺癌患者DTC阴性持续时间[18-19]。在肿瘤治疗早期使用双磷酸盐，能有效阻止肿瘤治疗相关骨丢失，或许可改变骨髓微环境中DTC生存所致的生长因子或其他调节因子,从而起到抗肿瘤效果[18，20]。

在双磷酸盐联合治疗方面，Z-FAST和ZOFAST研究显示绝经期后乳腺癌患者早期使用唑来膦酸联合芳香化酶抑制剂与在出现骨密度下降或骨折后开始使用唑来膦酸相比可显著降低肿瘤复发率（0.84%vs 1.9%，P=0.0401）[21]。ZO-FAST研究（n=1065）显示绝经期后乳腺癌患者早期使用唑来膦酸加内分泌治疗能够显著延长患者无病生存期（HR=0.59，P=0.0314；HR=0.66，P=0.0343）[22-23]。ABCSG-12研究（n=1803）显示对绝经期前乳腺癌患者使用唑来膦酸加内分泌治疗与单用内分泌治疗相比能够显著延长患者无病生存期（HR=0.64，P=0.01，48个月时；HR=0.68，P=0.009，62个月时；HR=0.73，P=0.021，76个月时）和总生存期（HR= 0.59，P=0.042）[24]。AZURE临床试验显示内分泌治疗联合唑来膦酸对于绝经期后乳腺癌患者能够延长无病生存期（HR=0.76，P＜0.05）和总生存期（HR=0.71，P=0.017），但对于绝经期前和围绝经期患者无效[25]。新进研究表明作为辅助治疗手段在早期乳腺癌患者中使用双磷酸盐仅对绝经期后患者有效[26]。在乳腺癌患者中唑来膦酸联合新辅助化疗和单用新辅助化疗相比能够显著缩小肿瘤体积，提示唑来膦酸联合细胞毒性药物能够更好发挥抗肿瘤效能[27]。

此外，在乳腺癌中唑来膦酸抗肿瘤效能与肿瘤细胞ER表达呈正相关。可能与ER阳性反映出胆固醇合成途径高活性从而导致唑来膦酸抑制甲羟戊酸途径的高效性有关，同时其可与其他抗肿瘤药物起到协同抗肿瘤作用[28]。

在乳腺癌预防方面，一系列观察性研究均显示绝经期后妇女使用双磷酸盐预防骨质疏松能够降低乳腺癌发生率[29-34]。然而，和上述观察性研究结果相反，两个大型多中心RCT研究均发现3～4年预防性使用双磷酸盐未能降低绝经期后妇女乳腺癌发生率[35]。因此，或许还需要进一步研究来证实双磷酸盐在乳腺癌预防治疗中的价值。

2.2 前列腺癌

转移到骨骼的癌细胞会模仿出正常骨细胞特征，这种现象称为骨模仿。比如，癌细胞可能表达成骨和（或）破骨基因，因此可在骨髓微环境中适应并繁殖。这种现象是在前列腺癌骨转移细胞中被首次发现。同时也表明了前列腺癌的亲骨特性[36]。一项回顾性研究发现转移性前列腺癌患者，78%患者经历过≥1次SRE，22%患者在5年随访期间内经历过许多不同类型的SRE[37]。

自此，许多临床试验设计开始为前列腺癌骨转移提供治疗策略。2012年一项回顾性调查纳入了6347例泌尿系统肿瘤骨转移患者，其中前列腺癌4976例，肾癌941例，膀胱癌430例，共有23%患者接受了唑来膦酸治疗。对于前列腺癌骨转移患者亚组分析显示使用唑来膦酸后患者发生骨折风险明显降低（5.9%vs 8.5%，P＜0.001），2年生存率明显升高（89%vs 85%，P=0.007），随着唑来膦酸使用时间延长，发生骨折风险进一步下降。唑来膦酸是目前唯一得到证实能够减少恶性肿瘤骨转移患者SRE发生风险的双磷酸盐[38]。

一项随机对照研究调查了643例前列腺癌患者，发现对于去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）骨转移，使用唑来膦酸可减少15个月内SRE发生率，延长SRE发生时间。临床试验提示唑来膦酸能够减少转移性去势抵抗前列腺癌并发症发生[39-40]。进一步研究显示前列腺癌骨转移患者使用唑来膦酸能延迟SRE的发生，使SRE发生率下降53%，同时还能降低患者二次SRE发生率、延迟患者发生二次SRE的中位时间。在发生过SRE患者中使用唑来膦酸能使得SRE发生率下降65%[41]。在局部进展期前列腺癌患者中使用雄激素阻断联合唑来膦酸能够使患者阻止因雄激素阻断导致的持续性骨密度下降，保持骨完整性[42]。

然而，CALGB90202随机临床试验显示对于激素敏感性前列腺癌骨转移患者来说，早期使用唑来膦酸并不能降低SRE发生率（31.9个月 vs 29.8个月，P=0.39）[43]。另一项开放、随机、多中心研究（ZEUS研究）纳入1433例高危局限性前列腺癌患者接受雄激素阻断治疗加或不加用唑来膦酸4mg，1次/3个月，结果发现加用唑来膦酸并不能有效地地预防患者出现骨转移（14.7%vs 13.2%，P=0.65）。可能与每3个月一次使用不能够有效的预防前列腺癌骨转移相关[44]。TROG 03.04 RADAR研究纳入1071例局部进展期前列腺癌患者，结果显示对于高危（Gleason＞8分）前列腺癌，唑来膦酸联合充分的雄激素阻断（＞18个月）能明显改善患者PSA无进展生存，对中低危（Gleason≤7分）前列腺癌或未进行充分的雄激素阻断治疗者，加用唑来膦酸不但无效，反而可能增加骨转移风险，因为唑来膦酸可能使骨微环境改变使其更适合肿瘤细胞定植。何时、如何使用骨靶向药物预防前列腺癌骨转移还需进一步研究来证实[45]。

2.3 肺癌

研究表明，在小细胞和非小细胞肺癌细胞系中均证实唑来膦酸可以抑制细胞增殖和促进凋亡[46]。非小细胞肺癌动物实验表明唑来膦酸能够抑制血管生成、影响黏附分子和基质金属蛋白酶表达、促进肿瘤细胞凋亡[47-48]。非小细胞肺癌体外、体内实验证实唑来膦酸联合EGFR抑制剂、细胞毒性药物可显示协同抗肿瘤作用[49-51]。

一项随机对照临床研究纳入了773例肺癌和其他实体肿瘤骨转移患者，使用唑来膦酸组和安慰剂组相比明显降低发生SRE中位时间（236天vs 155天，P=0.007），同时降低年化SRE发生率（1.74/年vs 2.71/年，P=0.012）。另外，还能够使SRE发生率下降31%（风险比0.693，P=0.003）[52]。另一项回顾性临床研究纳入382例非小细胞肺癌骨转移患者，结果显示使用唑来膦酸能够显著提高NTX基线水平升高患者生存率（P=0.005）[53]。最近临床研究共纳入了311例非小细胞肺癌骨转移患者，结果显示使用唑来膦酸4mg，每21～28天一次，使用＞6次与使用＜6次相比，前者能够显著延长非小细胞肺癌骨转移患者生存期（385天 vs 275天，P= 0.002），且能够减少恶性胸腔积液的发生率（22.0%vs 33.8%，P=0.041）[54]。

然而，虽然唑来膦酸能够降低SRE发生率，但对于患者总生存未见明显改善。一项多中心随机临床研究纳入不能手术的ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者，随机接受多西他赛联合卡铂+唑来膦酸，结果发现两组患者无进展生存率（40.9%vs 38.8%，P=0.8096）、中位无进展时间（132天vs 132天，P= 0.9622）、总生存时间（266天vs 206天，P=0.4855）、最佳总有效率（64.1%vs72%，P=0.3423），均未见统计学差异[55]。另一项临床研究表明在ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者治疗中唑来膦酸联合标准治疗无进展生存时间（9.0个月vs 11.3个月）、一年生存率（均为81.8%）未能显现出生存优势[56]。小样本临床研究（n=94）显示唑来膦酸联合多西他赛未能延长非小细胞肺癌骨转移患者无进展生存期。由于该研究纳入患者少，尚无足够证据证实其结论正确性[57]。

对于双磷酸盐在肺癌患者中使用，尚需要进一步的临床试验来证实其使用适应证、使用时机、使用人群。

2.4 肾癌

临床研究表明肾癌骨转移患者平均每年要发生3～4次SRE[58]。在细胞因子治疗转移性肾癌时代，一项Ⅲ期临床试验亚组分析表明，和安慰剂组相比，使用唑来膦酸能够明显降低SRE发生率（37%vs 74%，P=0.015）[59]。

进入靶向治疗转移性肾癌时代后，体外试验研究表明唑来膦酸能够诱导细胞凋亡并抗肿瘤血管生成[60]。几项小样本研究显示在转移性肾癌骨转移患者中使用唑来膦酸能够延长患者生存期。其中，唑来膦酸联合舒尼替尼可延长患者中位无进展生存期（15个月vs5个月，P＜0.0001）和中位总生存期（45个月vs 14个月，P=0.029）[61]。唑来膦酸联合舒尼替尼或索拉非尼可提高有效率（38%vs 16%，P=0.028），中位无进展生存期（7.0个月 vs 4.0个月，P=0.0011）和中位总生存期（17.0个月vs 7.0个月，P=0.022）[62]。RAZOR研究显示唑来膦酸联合依维莫司能够显著延长患者无进展生存期（7.5个月vs 5.4个月，P=0.009）及发生首次SRE中位时间（9.6个月vs 5.2个月，P=0.03）[63]。

然而，2014年一项回顾性分析纳入2003─2011年共2749例进入靶向药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验的转移性肾癌患者，其中781例（28%）有骨转移，285例（10.4%）患者接受了双磷酸盐治疗。结果显示有骨转移患者总生存期和无进展生存期较无骨转移患者明显下降，在这类患者中使用双磷酸盐与不使用相比不能改善患者总生存期（13.3个月vs 13.1个月，P=0.3801）和无进展生存期（5.1个月vs4.9个月，P=0.1785），不能减少SRE的发生（8.6%vs 5.8%，P=0.191），同时还可能导致低钙血症、肾功能不全、下颌骨坏死等毒性反应发生。因此作者对肾癌骨转移患者使用双磷酸盐提出质疑[64]。欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）肾癌治疗指南中未将双磷酸盐作为骨转移性肾细胞癌治疗的一线推荐用药[65]。

需要进一步的临床研究来阐明在骨转移性肾细胞癌患者治疗中双磷酸盐与抗血管生成药物或细胞因子联用过程中的潜在作用机制，以寻找出能够从中获益的人群。

2.5 膀胱癌

转移性膀胱癌患者中30%～40%会出现骨转移[66]。一项回顾性研究纳入了40例膀胱癌骨转移患者，将其随机分为唑来膦酸组（20例）和安慰剂组（20例），发现使用唑来膦酸能够减少患者发生SRE概率和提高总生存率，同时可减轻患者疼痛症状。安慰剂组患者中有18例在一年的中位随访时间中发生了SRE[67]。文献显示，对膀胱癌骨转移患者使用唑来膦酸或地诺单抗可减少SRE发生，延长生存期[7，68]。

EAU指南推荐对肌层浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌使用双磷酸盐或地诺单抗来治疗尿路上皮癌骨转移，同时也应该预防使用双磷酸盐后严重并发症发生，如下颌骨坏死、低钙血症等[66]。

2.6 其他实体肿瘤

体外实验研究表明，双磷酸盐能阻止黑色素瘤细胞增殖、细胞周期调控、诱导细胞凋亡[69]。唑来膦酸能够诱导结肠癌细胞凋亡[70]。唑来膦酸能够抑制胰腺癌细胞增殖和诱导凋亡[71]。

3 结论

体外实验表明双磷酸盐对乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌有直接或间接抗肿瘤作用。临床研究显示双磷酸盐联合内分泌治疗或细胞毒性药物治疗可提高乳腺癌治疗效果，但临床对绝经期女性患者中使用双磷酸盐预防乳腺癌这一问题尚存在争议。对去势抵抗前列腺癌患者使用双磷酸盐可降低SRE发生风险，但在激素敏感性前列腺癌预防使用中未能显示出优势。虽然双磷酸盐能够降低肺癌患者SRE发生概率，但对患者总生存率未见明显改善。对肾癌、膀胱癌骨转移患者使用双磷酸盐可减少SRE发生风险，同时在膀胱癌中使用双磷酸盐可延长患者生存期。肾癌患者中使用双磷酸盐联合靶向药物治疗获益与否尚待进一步研究证实。

随着新的双磷酸盐类药物的研制成功以及对其抗肿瘤作用机制研究的深入，双磷酸盐类药物的抗肿瘤作用机制将会被进一步揭示。

［1］Saad F,Lipton A.Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease[J]. Sem in Oncol,2007,34(6 Suppl 4):S17-23.

［2］Saylor PJ,Lee RJ,Sm ith MR.Emerging therapies to prevent skeletalmorbidity in men w ith prostate cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(27):3705-3714.

［3］Brown JE,Cook RJ,Major P,et al.Bone turnovermarkers as predictors of skeletal complications in prostate cancer,lung cancer,and other solid tumors[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(1):59-69.

［4］De Marinis F,Eberhardt W,Harper PG,et al.Bisphosphonate use in patientsw ith lung cancer and bonemetastases:recommendations of a European expert panel[J].J Thorac Oncol,2009,4(10):1280-1288.

［5］Menschutkin M.Ueber die Einw irkung des Chloracetyls auf phosphorige Säure[J].Justus Liebigs Ann Chem, 1865,133(3):317-320.

［6］Fleisch H,Russell RGG,Bisaz S,et al.The influence of pyrophosphate analogues(diphosphonates)on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo[J].Calcif Tissue Res,1968,2(1 Suppl):10-12.

［7］Roelofs AJ,Thompson K,Gordon S,et al.Molecular mechanisms of action of bisphosphonates:current status [J].Clin Cancer Res,2006,12(20 Pt 2):6222s-6230s.

［8］Clézardin P.Bisphosphonates’antitumor activity:an unravelled side of amultifaceted drug class[J].Bone,2011, 48(1):71-79.

［9］Kraemer B,Rothmund R,Banys M,et al.Impaired bone m icroenvironment:correlation between bone density and presence of disseminated tumor cells[J].Anticancer Res, 2011,31(12):4423-4428.

［10］Senaratne SG,Pirianov G,Mansi JL,et al.Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines [J].Br JCancer,2000,82(8):1459-1468.

［11］Boissier S,Ferreras M,Peyruchaud O,et al.Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion,an early event in the formation of bonemetastases[J].Cancer Res,2000,60(11):2949-2954.

［12］Brown HK,Ottewell PD,Coleman RE,et al.The kinetochore protein Cenp-F is a potential novel target for zoledronic acid in breast cancer cells[J].J Cell Mol Med,2011,15(3):501-513.

［13］Gallo M,De Luca A,Lamura L,et al.Zoledronic acid blocks the interaction between mesenchymal stem cells and breast cancer cells:implications for adjuvant therapy of breast cancer[J].Ann Oncol,2012,23(3):597-604.

［14］Benzaïd I,Mönkkönen H,Stresing V,et al.High phosphoantigen levels in bisphosphonate-treated human breast tumors promote Vγ9Vδ2 T-cell chemotaxis and cytotoxicity in vivo[J].Cancer Res,2011,71(13):4562-4572.

［15］Mattarollo SR,Kenna T,Nieda M,et al.Chemotherapy and zoledronate sensitize solid tumour cells to Vgamma9Vdelta2 T cell cytotoxicity[J].Cancer Immunol Immunother 2007,56(8):1285-1297.

［16］Bidard FC,Vincent-Salomon A,Gomme S,et al.Disseminated tumor cells of breast cancer patients:a strong prognostic factor for distant and local relapse[J]. Clin Cancer Res,2008,14(11):3306-3311.

［17］Banys M,Solomayer EF,Gebauer G,et al.Influence of zoledronic acid on disseminated tumor cells in bone marrow and survival:results of a prospective clinical trial[J].BMC Cancer,2013(13):480.

［18］Aft R,Naughton M,Trinkaus K,et al.Effect of zoledronic acid on dissem inated tumour cells in women w ith locally advanced breast cancer:an open label,randomised,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(5): 421-428.

［19］Rack B,Juckstock J,Genss EM,et al.Effect of zoledronate on persisting isolated tumour cells in patients w ith early breast cancer[J].Anticancer Res,2010,30 (5):1807-1813.

［20］Coleman RE.Risks and benefits of bisphosphonates[J]. Br JCancer,2008,98(11):1736-1740.

［21］Brufsky A,Bundred N,Coleman R,et al.Integrated analysis of zoledronic acid for prevention of aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women w ith early breast cancer receiving adjuvant letrozole [J].Oncologist,2008,13(5):503-514.

［22］Eidtmann H,de Boer R,Bundred N,et al.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women w ith early breast cancer receiving adjuvant letrozole:36-month results of the ZO-FAST Study[J].Ann Oncol,2010,21 (11):2188-2194.

［23］Coleman R,de Boer R,Eidtmann H,et al.Zoledronic acid(zoledronate)for postmenopausal women w ith early breast cancer receiving adjuvant letrozole(ZO-FAST study):final 60-month results[J].Ann Oncol,2013,24 (2):398-405.

［24］Gnant M,M lineritsch B,Stoeger H,et al.Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women w ith early-stage breast cancer:62-month follow-up from the ABCSG-12 random ised trial[J].Lancet Oncol,2011,12(7):631-641.

［25］Coleman RE,Marshall H,Cameron D,et al.Breast-cancer adjuvant therapy w ith zoledronic acid[J].N Engl J Med,2011,365(15):1396-1405.

［26］Costa L.Bisphosphonates in adjuvant setting for breast cancer:a review of the meta-analysis of bisphosphonates’effects on breast cancer recurrence presented in December 2013 at San Antonio Breast Conference[J]. Curr Opin Support Palliat Care,2014,8(4):414-419.

［27］Coleman RE,Winter MC,Cameron D,et al.The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response:exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer[J].Br JCancer,2010,102(7):1099-1105.

［28］Fehm T,Zw irner M,Wallw iener D,et al.Antitumor activity of zoledronic acid in primary breast cancer cells determ ined by the ATP tumor chemosensitivity assay [J].BMC Cancer,2012(12):308.

［29］Vestergaard P,Fischer L,Mele M,et al.Use of bisphosphonates and risk of breast cancer[J].Calcif Tissue Int, 2011,88(4):255-262.

［30］Chlebowski RT,Chen Z,Cauley JA,et al.Oral bisphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal women[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3582-3590.

［31］Cardwell CR,Abnet CC,Veal P,et al.Exposure to oral bisphosphonates and risk of cancer[J].Int J Cancer, 2012,131(5):717-725.

［32］Newcomb PA,Trentham-Dietz A,Hampton JM. Bisphosphonates for osteoporosis treatment are associat-ed w ith reduced breast cancer risk[J].Br J Cancer, 2010,102(5):799-802.

［33］Rennert G,Pinchev M,Rennert HS.Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3577-3581.

［34］Liu Y,Zhao S,Chen W,et al.Bisphosphonate use and the risk of breast cancer:ameta-analysis of published literature[J].Clin Breast Cancer,2012,12(4):276-281.

［35］Hue TF,Cummings SR,Cauley JA,et al.Effect of bisphosphonate useon risk of postmenopausal breast cancer:results from the random ized clinical trialsof alendronate and zoledronic acid[J].JAMA Intern Med, 2014,174(10):1550-1557.

［36］Koeneman KS,Yeung F,Chung LW.Osteom imetic properties of prostate cancer cells:a hypothesis supporting the predilection of prostate cancer metastasis and grow th in the bone environment[J].Prostate,1999,39 (4):246-261.

［37］Lage MJ,Barber BL,Harrison DJ,et al.The cost of treating skeletal-related events in patients w ith prostate cancer[J].Am JManag Care,2008,14(5):317-322.

［38］Henk HJ,Kaura S.Assessment of zoledronic acid treatment patterns and clinical outcomes in patients w ith bone metastases from genitourinary cancers[J].J Med Econ,2012,15(1):185-194.

［39］Saad F,Gleason DM,Murray R,et al.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients w ith metastatichormone-refractory prostate cancer[J].JNatl Cancer Inst,2004,96 (11):879-882.

［40］Fizazi K,Carducci M,Sm ith M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men w ith castration-resistant prostate cancer:a random ised,double-blind study[J].Lancet,2011,377 (9768):813-822.

［41］Saad F,Chen YM,Gleason DM,et al.Continuing benefit of zoledronic acid in preventing skeletal complications in patients w ith bone metastases[J].Clin Genitourin Cancer,2007,5(6):390-396.

［42］Denham JW,Now itz M,Joseph D,et al.Impact of androgen suppression and zoledronic acid on bone m ineral density and fractures in the Trans-Tasman Radiation Oncology Group(TROG)03.04 Randomised Androgen Deprivation and Radiotherapy(RADAR)random ized controlled trial for locally advanced prostate cancer[J]. BJU Int,2014,114(3):344-353.

［43］Sm ith MR,Halabi S,Ryan CJ,et al.Random ized controlled trial of early zoledronic acid in men w ith castration-sensitive prostate cancer and bonemetastases:results of CALGB 90202(alliance)[J].J Clin Oncol, 2014,32(11):1143-1150.

［44］Wirth M,Tammela T,Cicalese V,et al.Prevention of bone metastases in patients w ith high-risk nonmetastatic prostate cancer treated w ith zoledronic acid:efficacy and safety results of the Zometa European Study (ZEUS)[J].Eur Urol,2015,67(3):482-491.

［45］Denham JW,Joseph D,Lamb DS,et al.Short-term androgen suppression and radiotherapy versus intermediate-term androgen suppression and radiotherapy,w ith or w ithout zoledronic acid,in men w ith locally advanced prostate cancer(TROG 03.04 RADAR):an open-label,random ised,phase 3 factorial trial[J].Lancet Oncol,2014,15(10):1076-1089.

［46］Neville-Webbe HL,Gnant M,Coleman RE.Potential anticancer properties of bisphosphonates[J].Sem in Oncol,2010,37(Suppl 1):S53-65.

［47］Matsumoto S,Kimura S,Segawa H,et al.Efficacy of the third generation bisphosphonate,zoledronic acid alone and combined w ith anti-cancer agents against small cell lung cancer lines[J].Lung Cancer,2005,47 (1):31-39.

［48］Mahtani R,Khan R,Jahanzeb M.The potential application of zoledronic acid as anticancer therapy in patients w ith non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer, 2011,12(1):26-32.

［49］Chang JW,Hsieh JJ,Shen YC,et al.Bisphosphonate zoledronic acid enhances the inhibitory effects of gefitinib on EGFR-mutated non-small cell lung carcinoma cells[J].Cancer Lett,2009,278(1):17-26.

［50］Ozturk OH,Bozcuk H,Burgucu D,et al.Cisplatin cytotoxicity is enhanced w ith zoledronic acid in A549 lung cancer cell line:preliminary results of an in vitro study [J].Cell Biol Int,2007,31(9):1069-1071.

［51］Lu S,Zhang J,Zhou Z,et al.Synergistic inhibitory activity of zoledronate and paclitaxel on bone metastasis in nudemice[J].Oncol Rep,2008,20(3):581-587.

［52］Rosen LS,Gordon D,Tchekmedyian NS,et al.Longterm efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients w ith nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors:a randomized,phase III,double-blind,placebo-controlled trial[J]. Cancer,2004,100(12):2613-2621.

［53］Hirsh V,Major PP,Lipton A,et al.Zoledronic acid and survival in patients w ith metastatic bone disease from lung cancer and elevated markers of osteoclast activity [J].JThorac Oncol,2008,3(3):228-236.

［54］Song Z,Zhang Y.Zoledronic acid treatment in advanced non-small cell lung cancer patients w ith bone metastases[J].Med Oncol,2014,31(4):898.

［55］Pandya KJ,Gajra A,Warsi GM,et al.Multicenter,random ized,phase 2 study of zoledronic acid in combination w ith docetaxel and carboplatin in patients w ith unresectable stage IIIB or stage IV non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2010,67(3):330-338.

［56］Scagliotti GV,Kosm idis P,de Marinis F,et al.Zoledronic acid in patients w ith stage IIIA⁄B NSCLC:results of a randomized,phase III study[J].Ann Oncol, 2012,23(8):2082-2087.

［57］Murakam i H,Yamanaka T,Seto T,et al.Phase II study of zoledronic acid combined w ith docetaxel for nonsmall-cell lung cancer:West Japan Oncology Group[J]. Cancer Sci,2014,105(8):989-995.

［58］Zekri J,Ahmed N,Coleman RE,et al.The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma[J].Int JOncol,2001,19(2):379-382.

［59］Lipton A,Zheng M,Seaman J.Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients w ith advanced renal cell carcinoma[J].Cancer,2003,98(5):962-969.

［60］Keizman D,Ish-Shalom M,Maimon N,et al.Are bisphosphonates an indispensable tool in the era of targeted therapy for renal cell carcinoma and bonemetastases?[J].World JUrol,2014,32(1):39-45.

［61］Keizman D,Ish-Shalom M,Pili R,et al.Bisphosphonates combined w ith sunitinib may improve the response rate,progression free survival and overall survival of patients w ith bone metastases from renal cell carcinoma[J].Eur JCancer,2012,48(7):1031-1037.

［62］Beuselinck B,Wolter P,Karadimou A,et al.Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma w ith bone metastases [J].Br JCancer,2012,107(10):1665-1671.

［63］Broom RJ,Hinder V,Sharples K,et al.Everolimus and zoledronic acid in patients w ith renal cell carcinoma w ith bone metastases:a random ized first-line phase II trial[J].Clin Genitourin Cancer,2015,13(1):50-58.

［64］M cKay RR,Lin X,Perkins JJ,et al.Prognostic significance of bone metastases and bisphosphonate therapy in patients w ith renal cell carcinoma[J].Eur Urol，2014，66(3):502-509.

［65］Ljungberg B,Bensalah K,Bex A,et al.EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma:2014 Update[J].Eur Urol,2015,67(5):913-924.

［66］Witjes JA,Compérat E,Cowan NC,et al.EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines[J].Eur Urol,2014,65 (4):778-792.

［67］Zaghloul MS,Boutrus R,El-Hossieny H,et al.A prospective,randomized,placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer[J].Int J Clin Oncol,2010,15(4):382-389.

［68］Froehner M,Hölscher T,Hakenberg OW,et al.Treatment of bone metastases in urologic malignancies[J]. Urol Int,2014,93(3):249-256.

［69］Forsea AM,Muller C,Riebeling C,et al.Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit cell cycle progression in human melanoma cells[J].Br JCancer,2004,91(4): 803-810.

［70］Sew ing L,Steinberg F,Schmidt H,et al.The bisphosphonate zoledronic acid inhibits the grow th of HCT-116 colon carcinoma cells and induces tumor cell apoptosis[J].Apoptosis,2008,13(6):782-789.

［71］Tassone P,Tagliaferri P,Viscomi C,et al.Zoledronic acid induces antiproliferative and apoptotic effects in human pancreatic cancer cells in vitro[J].Br JCancer, 2003,88(12):1971-1978.

R730.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.08

南通市人才工作专项资金（W 201208）；南通市社会事业科技创新与示范计划（HS2013023）#

（corresponding author），e-mail：drhoujq@163.com

2015-04-27）