偏头痛患者认知功能初步研究

黄婷婷　综述，汪　凯审校

偏头痛患者认知功能初步研究

黄婷婷综述，汪凯审校

摘要偏头痛是一种慢性神经血管性疾患，也是临床上常见的原发性头痛类型之一，常有遗传背景，多起病于儿童期和青春期，中青年期达发病高峰。人群中患病率约为5%～10%，男女患者比例约为1∶3。偏头痛被认为是一种进行性加重的脑功能失调，与认知损害相关。为探讨影响偏头痛患者认知功能的因素及可能机制并提出防治偏头痛的措施，对偏头痛患者的认知功能如记忆力、注意力、执行功能、时间知觉等进行初步研究。

关键词偏头痛；认知功能；认知损害

偏头痛是临床上常见的原发性头痛类型之一，可由情绪、应激、睡眠、饮酒、食物、气温、劳累等多种因素诱发。每年我国偏头痛所致的经济损失高达3 371亿元／年，每100个人里就有9个人患偏头痛，日常生活受到偏头痛严重影响的患者占24%［1］。Brown et al［2］发现偏头痛患者头痛发作频率与健康功效呈负相关性，减少头痛发作频率可提高偏头痛患者生活质量。随着医学事业的发展，治疗偏头痛的药物越来越多，但慢性偏头痛仍是最棘手的偏头痛类型，且不同程度地影响患者的生活和工作质量。因此，研究偏头痛患者的认知功能、相关机制及影响因素并提出可能的防治措施是必要和有意义的。

1　偏头痛患者认知功能研究

目前关于偏头痛患者认知功能的研究主要集中于注意力、记忆力、执行功能、时间感知力、分析和解决问题能力等认知领域，但研究结果存在不一致。Moutran et al［3］发现偏头痛儿童虽然在平均智力上与正常儿童相当，但在信息、算术、词汇、图形拼凑等子测试中的表现明显逊色于正常儿童，说明偏头痛儿童的注意力、记忆力、信息加工速度等认知能力下降，而Iacovelli et al［4］发现原发性头痛（包括偏头痛和紧张性头痛）儿童的空间记忆能力与正常对照组比较差异无统计学意义。Schmitza et al［5］发现成人偏头痛患者执行功能下降，并采用头颅磁共振及基于体素形态测量学方法证实了额叶结构与执行功能的关系，而Ristet al［6］运用电话认知评估（一种整体认知功能评估方法，与简易精神状态测试相似）测试女性偏头痛患者的认知功能，发现女性偏头痛患者的语义记忆、语言和执行功能、词汇流畅性等认知功能与对照组差异无统计学意义，且潜在的认知下降风险也没有增加，除上述注意力和记忆力两大主要认知领域外，一些研究者还对偏头痛患者的时间感知力及处理问题能力进行研究，如Zhang et al［7］发现偏头痛患者的时间知觉能力受损，主要体现为对“毫秒”的时间感知力下降，Kropp et al［8］运用事件相关电位试验方法对偏头痛患者的指令信号后负变化（某个主体活跃、尝试去适应一种新局面并寻找一种解决方案的指标）、习得性无助及抑郁之间的关系进行研究，发现偏头痛患者面对问题并不是无能为力，而是尝试一切方法来达到目的，这种压力迫使其内在的力量得以延伸和扩大，偏头痛患者的指令信号后负变化是避免失败和无助的一种期待电位，与正常人不同的是偏头痛患者对意外事件的发生更敏感，从而为适应新局面表现出更显著的皮质反应。

2　影响偏头痛患者认知功能的可能因素

2．1发病年龄

Amberla et al［9］对33例CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）患者进行回顾性研究，发现52%的患者有偏头痛病史。其中，第1次头痛发作年龄在45岁以上的患者认知功能（记忆力、注意力等）下降更显著，说明偏头痛对年龄越大的患者造成的认知功能损害越显著，偏头痛可能导致患者脑白质病变。Waldie et al［10］以新西兰Dunedin市1972年4月1日～1973年3月31日出生的人群为研究对象，采

2015－05－14接收

2．2头痛类型

偏头痛包括很多亚型，如无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、儿童周期性偏头痛、视网膜性偏头痛等，其中有先兆偏头痛还分为家族性偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛等，不同亚型的偏头痛造成的认知损害领域有所不同。Wang et al［11］发现无先兆偏头痛患者发作间期觉醒水平和表浅注意力更高，但信息加工速度较慢且调整注意以最佳方式完成任务的能力下降。Karner et al［12］对一个偏瘫性偏头痛家族进行长达7年的随访并对其中6名家庭成员进行认知功能评估，发现其语言能力和言语记忆保持完整，而形象记忆、注意力、执行功能的某些方面受损。还有一些学者研究了某些特殊类型偏头痛患者大脑结构及功能变化，如Russo etal［13］运用冷水试验结合全脑血氧水平依赖的功能磁共振方法发现基底型偏头痛患者的丘脑功能失调。

2．3头痛病程

Pearson et al［14］采用单盲回顾性分析方法对74例偏头痛患者及年龄、性别相匹配的74例无头痛对照者进行认知功能测试，结果显示偏头痛患者的认知功能在确诊偏头痛很长一段时间内仍保持相对完整，但随着偏头痛发作次数的累积，初级视觉皮层及小脑（不同于多数研究中的前额叶）功能失调引起的记忆力和执行功能等认知水平下降可能在病程较长、年龄较大的偏头痛患者中有所体现，从而导致患者的言语、算术及空间问题解决能力、信息加工速度、词汇运用能力下降。

2．4患者性别

Wang et al［15］运用事件诱发电位方法通过听觉古怪范式评估患者的认知功能，发现偏头痛患者P3波幅较对照组下降，而N2波幅在男性患者中较女性患者更大。事件诱发电位中的P3成分代表对环境刺激作出合适反应时的注意力和工作记忆能力，这表明偏头痛患者的自动注意转换能力下降，而N2成分代表执行监控、早期目标选择、应答准备功能，这说明男性偏头痛患者较女性患者有更敏感的大脑功能。

3　偏头痛患者脑影像学表现及认知功能下降的可能机制

目前研究偏头痛、脑影像学改变及认知功能三者关系的文献较少，大部分文献仅描述了偏头痛患者存在哪些脑影像学改变。如Szabóet al［16］采用弥散加权磁共振影像学方法对21例女性偏头痛患者及17例相匹配的无偏头痛健康女性进行研究，显示偏头痛患者右侧额叶部分白质呈非均质性缩减，平均扩散系数增加。概率纤维示踪成像提示该脑区与疼痛脑网络的其他脑区如眶额叶皮层、岛叶、丘脑、背侧中脑相联系，推测偏头痛患者上述脑区结构改变可能反映脑可塑性改变适应不良或中枢神经系统白质瓦解。Maleki et al［17］通过比较男、女偏头痛患者头颅MRI影像学表现，发现女性患者偏头痛相关脑区结构改变主要位于岛叶和楔前叶，男性患者则主要位于海马旁回。综上所述，偏头痛患者的脑影像学改变主要位于额叶及深部白质，其余如脑干、岛叶、海马旁回等结构目前较少被研究。额叶是社会认知（社会注意能力、幽默感、情绪感知能力等）［18］、执行功能［19］、注意力及记忆力（言语自由回忆）［20］的重要结构基础，白质病变与执行功能、词汇流畅性及视空间能力、记忆力（言语记忆）、信息加工速度［21］等认知功能相关，因而推断偏头痛患者上述认知功能可能下降。但Kurth et al［22］运用血管老化磁共振学研究方法对780例被试进行认知功能（使用简易精神状态测试量表）与白质高信号及脑梗死影像学表现两者相互关联的研究，结果显示既往有严重头痛病史的人群虽然白质高信号比例较高，且伴有先兆偏头痛与呈现出脑梗死的影像学结果相关联，但通过简易精神状态测试反应出的记忆、执行功能、反应速度等认知功能与上述影像学表现却无关联。故偏头痛患者的认知功能改变与脑影像学表现两者关系仍需通过大量试验研究。

关于偏头痛发作机制方面，除血管源学说、皮质扩散抑制学说、三叉神经血管学说三大经典学说外，Borsook et al［23］认为是由于人类大脑会对环境及与中枢神经系统发展阶段相关的内部信号作出相应反应，当先天因素和后天因素共同作用于发病前阶段，女性体内的激素波动可能会改变偏头痛启动点。性激素水平在体内的周期性变化可能直接改变大脑神经元及神经胶质细胞功能，雌激素对大脑神经元细胞主要起兴奋作用而孕激素则主要起抑制作用，这种调节功能在青春期女性偏头痛患者中较为显著，因而很多中青年女性偏头痛患者发作时间与月经周期相关。

4　药物治疗对偏头痛患者认知功能的影响

治疗偏头痛有很多方法，包括非药物治疗如避免诱因（食物、饮酒、情绪等）、经颅磁刺激［24］及药物治疗如止痛药、曲坦类、麦角胺类、抗癫痫药等。

研究［25］显示治疗偏头痛的药物如镇痫药类在减少头痛发作频率的同时对认知功能可能会造成一定的负性影响，如注意力下降、语言能力受损、思维受阻等，但Pandina et al［26］在长达17年里对12岁青少年偏头痛人群采用随机、安慰剂对照、双盲研究方法评价了托吡酯对认知功能的影响，结果显示青少年在使用50 mg／d或100 mg／d托吡酯预防偏头痛发作时，每月头痛发作次数明显减少，且学习、记忆或执行功能等认知功能并不受影响。Kececi et al［27］则对22例预防性服用托吡酯（第1周25 mg／d，以后每周增加25 mg，直至第4周100 mg／d维持）的成人偏头痛患者进行神经生理学和神经心理学测试，结果显示托吡酯明显减少了偏头痛发作频率、持续时间及头痛程度，且患者关于认知功能下降的主诉随服药时间延长而逐渐减少，托吡酯只造成韦氏记忆量表中视觉记忆的注意环节受损，而量表中的其他测试环节包括个人和实际信息、定向、精神控制和集中、逻辑记忆等功能以及认知诱发电位中的P300波幅和潜伏期较服药前未见明显改变。以上研究均表明100 mg／d预防剂量的托吡酯对于青少年和成人的总体认知功能影响不大。

另一些研究还提示曲坦类药物在一定程度上可恢复偏头痛患者的认知功能，如Farmer et al［28］发现皮下注射6 mg舒马普坦（5-HT1激动剂），偏头痛患者的认知功能在15 min后立即恢复，30 min后达基线以上，45 min后持续上升。

5　总结

目前关于偏头痛患者认知功能有无损害的研究结果多不一致，本文综合多篇近年发表的国外文献得到以下结论：①目前关于偏头痛患者认知功能的研究主要集中在记忆力及注意力、执行功能、时间知觉、分析和解决问题能力等认知领域，偏头痛患者的认知功能可能受到头痛发病年龄、头痛类型、头痛病程、性别等多方面影响，发病年龄较晚、病程较长、女性偏头痛患者认知功能受损较明显，不同类型偏头痛患者认知损害领域有所差别；②众多关于偏头痛患者头颅磁共振影像学表现的研究均提示偏头痛患者的额叶及脑白质病变概率较正常对照组高，这可能是偏头痛患者认知功能下降的病理基础。男女偏头痛患者脑区结构改变并不一致，女性患者偏头痛相关脑区结构改变主要位于岛叶和楔前叶，男性患者则主要位于海马旁回；③治疗偏头痛的方法除止痛片、曲坦类及麦角胺类药物外，经颅磁刺激、生物反馈、避免诱因等非药物治疗手段也可帮助防治偏头痛。关于各种类型的药物是否对偏头痛患者的认知功能产生影响，各文献研究结果不尽相同，但多数治疗偏头痛的药物如托吡酯、曲坦类等对患者的总体认知功能并无不良影响。

另外，还有一些研究者为探讨认知功能损害是否与头痛类型或疼痛本身有关进行了研究。Martins et al［29］通过对偏头痛患者、非偏头痛类型头痛患者及无头痛对照者进行认知功能测试，结果显示与无头痛者比较，偏头痛患者及非偏头痛类型头痛患者均存在部分认知功能下降，前者主要表现为持续注意力和信息加工速度下降，后者主要表现为记忆再现及语义记忆功能下降。上述研究说明认知损害并不仅仅局限于偏头痛患者，偏头痛患者的认知功能损害是否存在特异性仍需进一步探讨。

世界卫生组织发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年进行排列，偏头痛位列前20位，严重偏头痛被定位为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病［30］。偏头痛常常影响患者的日常生活和工作效率，研究偏头痛患者的认知功能并探讨其影像学表现病理生理基础，进而提出可能的病因机制和防治措施具有重大意义。目前关于偏头痛患者认知功能的研究大部分为横断面研究，缺乏纵向及动物模型研究，受偏头痛患者的发病年龄、头痛病程、头痛类型转变等各方面因素影响较大，且各类研究中评估偏头痛患者认知功能的试验方法不一致，可能造成研究结果不一致，关于偏头痛患者认知功能研究有待进一步拓展和完善。

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中图分类号R 747．2

文献标志码A

文章编号1000－1492（2015）10－1529－04

基金项目：国家自然科学基金（编号：91432301、81171273）

作者单位：安徽医科大学第一附属医院神经内科二病区神经心理学实验室，合肥230022

作者简介：黄婷婷，女，硕士研究生；汪凯，男，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，E-mail：wangkai1964＠126．com用出生队列研究方法分别在被试者3、5、7、9、11、13、15、18、21岁时进行认知功能方面的评估，当被试者26岁时，按有无头痛及头痛的类型分为偏头痛组、紧张性头痛组及无头痛对照组，并进行认知功能测试，结果显示偏头痛患者认知功能损害主要表现在语言能力下降，而语言能力损害早在其3岁时即被发现且并没有随着年龄增长而下降，3岁时语言能力主要与宫内发育不良有关，故认为偏头痛并没有导致认知功能下降，偏头痛患者语言能力损害可能源于宫内大脑发育不良。