HLA与皮肤型药物不良反应相关性遗传药理学研究进展

高　阳　综述，于爱平，于鲁海　审校

HLA与皮肤型药物不良反应相关性遗传药理学研究进展

高阳综述，于爱平，于鲁海审校

摘要皮肤型药物不良反应（cADRs）是临床用药过程中的常见问题，人类白细胞抗原（HLA）基因与cADRs之间存在一定的相关性。现对芳香类抗癫痫药物、别嘌呤醇、抗逆转录病毒药物所致皮肤不良反应与HLA基因的相关性遗传药理学研究进展作一综述，为临床合理用药提供参考，减少cADRs的发生。

关键词药物皮肤不良反应；人类白细胞抗原；史蒂文斯－约翰逊综合征；中毒性表皮坏死松解症；遗传药理学

药物不良反应是困扰医药界的主要问题之一，药物不良反应有很多不同的临床表现类型，其中较为常见的是皮肤型药物不良反应（cutaneous adverse drug reactions，cADRs），cADRs按照症状严重程度可以分为轻度皮肤不良反应，包括斑丘疹（mild maculopapular eruption，MPE）、荨麻疹、神经性水肿，以及可能威胁生命的严重皮肤不良反应（Severe cutaneous adverse reactions，SCARs），包括史蒂文斯－约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多性全身症状药物反应（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms、DRESS）、药物超敏综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS），目前临床上可能引起cADRs的药物主要包括芳香类抗癫痫药物、别嘌呤醇以及抗逆转录病毒药物等。研究［1］表明，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因与cADRs存在一定的相关性，现总结近年来国内外文献资料，对HLA基因与cADRs相关性的遗传药理学研究进展进行综述。

1　芳香类抗癫痫药物

1．1卡马西平

卡马西平（carbamazepine，CBZ）是一种常用的一线抗癫痫药物以及情绪稳定剂，主要用于癫痫、双相障碍以及三叉神经痛的治疗。在亚裔和欧洲人群中，已有很多 HLA基因与 CBZ所致cADRs相关性研究的报道，其中相关性最明确的是HLA-B*1502和HLA-A*3101。

2004年，Chung et al［2］在一个台湾汉族人群的研究中（其中44例CBZ-SJS患者全部携带HLA-B*1502基因）首先证实HLA-B*1502与CBZ-SJS／TEN呈相关性（P＝3．13×10－27，OR＝2 504）。随后这种密切相关性在印度、泰国、马来西亚、大陆华中地区以及南部汉族人群中也得到证实。

Hung et al［3］在一个台湾汉族人群的研究中首先证实，HLA-A*3101与CBZ-MPE呈相关性（P＝0．0022，OR＝17．5）。但是在中国大陆汉族、泰国、日本、马来西亚人群的研究中均没有出现类似的相关性，出现这种矛盾的原因可能是种族异质性以及样本量大小的问题，随后在日本、韩国人群的研究［4－6］中证明，HLA-A*3101与CBZ-SJS／TEN以及DIHS存在相关性。Li et al［7］在一个大样本四川汉族人群的研究中证明，HLA-A*3101与CBZ-MPE的发生无明显相关性，但发现 HLA-A*0201和HLA-DRB1*1405在CBZ-MPE组中显著升高（P＝0．033、0．003），而HLA-B*5801和HLA-DRB1*0301则显著降低（P＝0．037、0．024）。除了 HLA-B*1502和HLA-A*3101外，在韩国和日本人群中研究［6，8］证明，HLA-B*1511与CBZ-SJS／TEN存在一定的相关性。另外，最近在亚裔人群的meta分析中，Grover et al［9］发现HLA-B*4001等位基因可能是CBZ所致超敏反应的保护性因素，而HLA-A*2402是CBZ-SJS／TEN的保护性因素。

在欧洲人群中，McCormack etal［10］在一项4 052例受试者的病例对照研究中证明，在北欧人群中HLA-A*3101与CBZ所致DIHS存在密切相关性（P ＝3．5×10－8）。

1．2奥卡西平

奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）是

2015－04－29接收

此外也有很多关于OXC-MPE与HLA基因相关性的报道，Hu et al［12］在一个台湾汉族人群的研究中证实，HLA-B*1502可能与OXC-MPE呈相关性（P1＝0．011，P2＝0．294），这与之前Chung etal［2］研究中发现HLA-B*1502与CBZ-MPE无相关性矛盾，这种差异性可能与OXC与CBZ的结构不同相关。同时He et al［13］在一个中国南方汉族人的研究中发现HLA-B*1502基因与OXC-MPE无显著相关性（P1＝1．00，P2＝0．699），但是将南方人口总体作为正常对照组发现，HLA-B*1302基因频率在OXCMPE组中显著升高（P＝0．001，OR＝7．83），同时HLA-B*1519，HLA-B*1527，HLA-B*2709，HLA-B*4804基因也有显著性差异，而Lv et al［14］在中国北方汉族人的研究中同样发现HLA-B*1502基因与OXC-MPE无显著相关性（P1＝0．65，P2＝0．49），然而将北方人口总体作为正常对照组发现HLA-B*3802基因频率在OXC-MPE组中显著升高（P＝0．018，OR＝6．329），以上3个研究存在差异的原因可能是在不同地区人口中HLA-B*1502基因频率不同，也可能是样本量过小从而限制了检验效能。

1．3拉莫三嗪

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一种新型芳香类抗癫痫药物，其抗癫痫谱较广，cADRs发生率较高约为10%，在国内外范围内，至今尚没有一种特定的HLA基因可以证明与LTG所致cADRs相关。其中与HLA-B*1502基因相关性研究主要集中在中国汉族人群中，主要有4个病例对照研究，Hung et al［11］学者在台湾汉族人群的研究中报道，33．3%的LTG-SJS／TEN患者（P＝0．1266，OR ＝5．1）携带HLA-B*1502等位基因，因此有专家建议在亚裔人群中，HLA-B*1502阳性癫痫患者应警惕LTG可能带来的SCARs。同年An et al［15］在我国四川汉族中进行病例对照研究中发现，HLA-B*1502基因与LTG-MPE、LTG-SJS／TEN无相关性。Shi et al［16］同样发现在汉族中，HLA-B*1502基因与LTGSJS无相关性（P＝0．08，OR＝4．23），且与LTG-MPE无相关性（P＝0．67，OR＝2．70）。Cheung et al［17］在汉族中进行研究中也发现HLA-B*1502基因与LTG-SJS／TEN无相关性（P＝0．256，OR＝3．25），但随后Bloch et al［18］进行meta分析汇总以上4个研究（纳入17例LTG-SJS／TEN患者，146例LTG耐受癫痫患者），得出 HLA-B*1502与LTG-SJS／TEN存在相关性（P＝0．03，OR＝3．59），出现这种矛盾的原因可能是以上各研究的样本量过少。同时Li et al［7］在四川汉族人中进行的研究中发现，HLA-A*3001和HLA-B*1302与LTG-MPE存在相关性，而HLA-A*3303基因是保护性因素，其中HLA-A*3001与HLA-A*3101位于同一等位基因组，且已证明在亚裔以及高加索人群中HLA-A*3101与CBZSJS／TEN存在相关性，提示更深入研究HLA-A*3001就显得很有必要。

在欧洲人中也有很多相关研究的报道，Lonjou et al［19］对19例LTG-SJS／TEN欧洲人进行研究，表明HLA-B*38与LTG-SJS／TEN有较弱的相关性。Kazeem et al［20］在欧洲人中进行研究表明HLA-B*5801、HLA-A*6801、HLA-Cw*0718、HLA-DQB1*0609、HLA-DRB1*1301与LTG-SJS／TEN存在边界相关性，McCormack et al［21］对46例LTG cADRs患者进行研究，发现HLA-A*3101与LTG cADRs无相关性（P＝0．698，OR＝0．786），以上在欧洲人中进行的研究样本量均过小，因此需要大样本进一步证实。

1．4苯妥英钠

苯妥英钠（phenytoin，PHT）是乙内酰脲衍生物，对于不同类型的癫痫发作均有效，在中国汉族人群中，Hung et al［11］发现 HLA-B*1502，HLA-B*1301，HLA-Cw*0801，HLA-DRB1*1602与PHT-SJS／TEN存在显著相关性，随后Cheung et al［17］在中国汉族人群中证实了HLA-B*1502与PHT-SJS／TEN确实具有密切相关性，Locharernkul et al［22］在泰国人群中发现HLA-B*1502与PHT-SJS／TEN呈相关性，但是Manuyakorn et al［23］在泰国人群中没有得到相似的结论。

HLA-B*1502基因频率在中国汉族、马来西亚、菲律宾、泰国中较高（8%～27%），但是在日本、韩国、斯里兰卡中频率较低（2%），在高加索人群中非常低（1%），这可能导致在国内外范围内HLA-B*1502与PHT-SJS／TEN不普遍相关，但是在亚裔人群中密切相关。目前在欧洲范围内只有1例关于PHT的相关性研究，McCormack et al［21］发现HLA-A*3101基因与PHT所致cADRs无显著相关性。

2　别嘌呤醇

别嘌呤醇（allopurinol，ALLO）是一种常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于预防常见的痛风以及高尿酸血症，ALLO可能使部分用药患者出现cADRs的症状，主要包括DIHS，DRESS和SJS／TEN等。1989年在中国南方cADRs患者中首次显示ALLO所致cADRs与HLA基因AW33-BW58单体型的相关性。随后 Hung et al［24］在一个大样本汉族人群的病例对照研究中对823种基因多态类型与ALLO药物代谢以及免疫反应的相关性进行研究，发现其与主要组织相容性复合体密切相关，通过HLA高分辨率分型技术显示ALLO-SJS／TEN患者均携带HLA-B*5801基因，而只有15%的ALLO耐受患者携带HLA-B*5801基因，提示在汉族人群中HLA-B*5801与ALLO-SJS／TEN存在密切相关性。随后这种密切相关性在日本、泰国和韩国人群中得到证实。

相比之下，在高加索人群中ALLO所致SCARs 与HLA-B*5801的相关性则较弱，这可能是由于高加索人中HLA-B*5801等位基因频率较低（亚裔人群中HLA-B*5801等位基因频率约为15%，而高加索人中则为6%）。Lee et al［25］在一个澳大利亚人群的研究中发现，所有携带HLA-B*5801基因的ALLO所致SCARs患者均来源于东南亚人群，这也间接验证了在亚裔人群中HLA-B*5801基因与ALLO所致SCARs的强相关性。

3　抗逆转录病毒药物

3．1阿巴卡韦

阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种用于治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂，ABC所致cADRs与其他药物所致皮肤超敏反应不同，一般在给药9 d后产生cADRs。尽管有大约8%使用ABC的艾滋病患者可能出现药物超敏反应，但是在超过十年的药物不良反应监测中仅有2例ABC所致cADRs的病例对照试验研究报告。

2002年一项在澳大利亚和英国人群中进行的研究［26－27］表明，HLA-B*5701与ABC所致cADRs存在密切相关性，ABC所致cADRs仅在高加索人群中发病率较高，在亚裔人群和黑人中均较低，这可能与各种族间HLA-B*5701的携带率存在差异有关［HLA-B*5701在泰国北部人群的携带率为11%，其次在北美、欧洲、澳大利亚等地区出现频率为8%，而在撒哈拉以南非洲、亚洲（不包括泰国北部）、拉丁美洲人群中该基因出现频率仅为0～3．4%］。

3．2奈韦拉平

奈韦拉平（nevirapine，NVP）也是一种逆转录酶抑制剂，广泛用于治疗艾滋病。大约5%使用NVP的艾滋病患者出现DRESS，而SJS／TEN的发病率约为0．3%。在不同种族人群中，已有很多关于HLA基因与NVP所致cADRs相关性研究的报道，Chantarangsu et al［28］在一个泰国人群的研究中发现，发生NVP所致DRESS以及皮疹的患者中HLA-B*3505的基因阳性率较高约为17．5%，并且Gatanaga et al［29］在日本人群中的研究中表明，HLA-Cw8与NVP所致cADRs存在一定的相关性。但是目前尚没有明确的HLA基因可以证明与NVPSJS／TEN相关。

4　结语与展望

HLA基因在cADRs发生中的作用是HLA领域的一个新应用，目前仅发现部分药物所致SCARs与HLA基因存在明确相关性，例如在亚裔人群中的CBZ-SJS／TEN与HLA-B*1502等位基因，ALLOSJS／TEN与HLA-B*5801等位基因；在欧洲人群中的 CBZ-SJS／TEN与HLA-A*3101等位基因，ABC所致皮肤超敏反应与HLA-B*5701等位基因，并且轻度cADRs（例如MPE）与HLA基因也没有明确相关性的报道，出现这种现象的原因可能是样本量不足或者种族异质性导致检验效能下降，因此关于cADRs相关性研究的国际间合作就显得很有意义，将不同种族发生cADRs患者的基因样本进行汇总并深入研究，并且在研究过程中采用合适的研究方法，建立完备的纳入排除标准从而避免异质性的产生。

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中图分类号R 968

文献标志码A

文章编号1000－1492（2015）10－1525－04

基金项目：国家自然科学基金（编号：81460571）

作者单位：安徽医科大学新疆临床学院，新疆自治区人民医院临床药学研究所，乌鲁木齐830000

作者简介：高阳，男，硕士研究生；于爱平，男，教授，主任药师，硕士生导师，责任作者，E－mail：yuaiping＿xj＠sina．comCBZ的10-酮基结构类似物，其抗癫痫效果与CBZ类似，但代谢方式与CBZ不同，且副作用较小，目前经常被用作CBZ的替代药物。尽管OXC-SJS／TEN的发生率比CBZ-SJS／TEN低得多，但是目前在国内外范围内已有很多OXC所致SCARs的报道，其中在中国汉族中有5例OXC-SJS／TEN的报道，其中4例携带HLA-B*1502基因，Hung etal［11］在一个病例对照试验中，采用高分辨率HLA分型技术，证实在台湾汉族人群中HLA-B*1502等位基因与OXCSJS／TEN存在密切相关性（P＝8．4×10－4，OR＝80．7）。