肿瘤坏死因子-2拮抗剂对已出现骨量减少的活动性老年类风湿关节炎患者骨密度的影响

2015-12-15任义乐马林霄连云港市第一人民医院江苏连云港222002

中国老年学杂志 2015年20期

邵　平　任义乐　马林霄　(连云港市第一人民医院，江苏　连云港　222002)

邵平任义乐马林霄(连云港市第一人民医院，江苏连云港222002)

〔摘要〕目的探讨肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂对已出现骨量减少的活动性老年类风湿关节炎(RA)患者骨密度的影响。方法按照病历收集先后顺序将入选的58例患者分为观察组和对照组，每组29例。两组患者均口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸钙;观察组在此基础上每周皮下注射50 mg重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白或每周皮下注射40 mg阿达木单抗;对照组每周口服10mg甲氨蝶呤;两组均连续治疗12个月。分别于治疗前、治疗6、12个月时检测股骨颈、腰椎L2～4、大转子、Ward三角的骨密度值;同时检测N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型胶原C-末端肽(CTX-Ⅰ)。结果治疗6个月时观察组股骨颈、腰椎、大转子的骨密度明显高于对照组(P＜0. 05);治疗12个月时观察组股骨颈、腰椎、大转子、Ward三角的骨密度明显高于对照组(P＜0. 05);观察组治疗6、12个月时CTX-Ⅰ水平均明显低于治疗前(P＜0. 05);对照组治疗后CTX-Ⅰ水平有降低趋势，但与治疗前相比无统计学差异(P＞0. 05);两组患者治疗后PINP水平与治疗前相比均无统计学差异(P＞0. 05)。观察组治疗后6、12个月时RA的疾病活动评分(DAS28)评分和缓解率均明显低于对照组(P＜0. 05)。结论TNF-α拮抗剂可有效阻止已出现骨量减少的老年活动性RA患者腰椎和髋部骨密度的继续下降。

〔关键词〕TNF-α拮抗剂;类风湿关节炎;骨密度

类风湿关节炎(RA)患者骨质疏松的发生率明显高于同年龄段的健康人群，骨密度降低已成为RA的主要并发症之一〔1〕。RA患者骨密度降低在引发骨痛外，还会明显提升椎体、股骨颈骨质的发生风险，对于老年RA患者的影响更为明显〔2〕。近年研究显示，TNF-α拮抗剂在控制RA炎症、缓解症状的同时还可能改善RA引起的骨密度降低〔3〕。但目前相关研究较少且不一致，尚无针对老年RA患者骨密度影响的系统研究。本研究通过TNF-α拮抗剂和目前最常用的治疗RA药物甲氨蝶呤的前瞻性随机对照试验探讨TNF-α拮抗剂对老年RA患者骨密度的影响。

1　资料与方法

1. 1研究对象选取2013年1～12月本院风湿科门诊及住院部收治的RA合并骨量降低的老年患者参加本次研究，入选标准:年龄≥60岁，符合ACR颁发的RA分类标准，RA的疾病活动评分(DAS28)＞3. 2;骨量减少，近半年内无生物制剂、改善病情抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素治疗。排除标准:发病前有原发性骨质疏松史;有其他风湿性疾病、重度高血压、心血管疾病、严重营养不良者;有长期服用影响骨代谢药物史。

1. 2分组及治疗方案按照病历收集先后顺序将入选的58例患者分为观察组和对照组，每组29例。观察组29例患者中，失访2例，因接受重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白皮下注射发生过敏1例，最终完成研究26例;男6例，女20例;平均年龄(67. 53±6. 50)岁，平均病程(7. 36±5. 52)个月，肿胀关节个数(7. 36±5. 52)个。对照组29例患者中，失访1例，因病情加重而退出4例，最终完成研究24例;男6例，女18例;平均年龄(66. 93±7. 03)岁，平均病程(7. 46±5. 14)个月，肿胀关节个数(7. 11±5. 83)个。两组完成研究的患者性别构成、年龄、病程、肿胀关节数之间差异均无统计学意义(P＞0. 05)。观察组给予TNF-α拮抗剂治疗，每周皮下注射50 mg重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白(上海中信国健药业股份有限公司，国药准字S20050059)，或每周皮下注射40 mg阿达木单抗(Vetter Pharma-Fertigung GmbH＆Co. KG，注册证号S20130115)，连续使用1年;同时口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸钙，连续使用1年。治疗起始的3个月内给予75 mg/d的双氯芬酸缓释片。对照组患者除将观察组给予的TNF-α拮抗剂换为每周口服10 mg甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)之外，其他用药和观察组相同。

1. 3检测指标①骨密度:采用法国CONTEC UBIS 5000型超声骨密度仪检测两组患者治疗前、治疗6、12个月的股骨颈、腰椎L2～4、大转子、Ward三角的骨密度值。②骨代谢变化:分别抽取两组患者晨起肘静脉血5 ml，高速离心后取上层血清，置于－20℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附法对国际骨质疏松协会推荐的可敏感反映出骨代谢情况的N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型胶原C-末端肽(CTX-Ⅰ)进行检测，试剂盒购于南京基蛋生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1. 4统计学分析采用SPSS15. 0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2　结果

2. 1两组患者各部位骨密度比较治疗前两组患者股骨颈、腰椎、大转子、Ward三角的骨密度水平之间差异无统计学意义(P＞0. 05)。治疗6个月时观察组患者股骨颈、腰椎、大转子的骨密度明显高于对照组(P＜0. 05);治疗12个月时观察组患者股骨颈、腰椎、大转子、Ward三角的骨密度明显高于对照组(P＜0. 05)，见表1。

2. 2两组治疗前后骨代谢指标比较观察组治疗6、12个月时CTX-Ⅰ水平均明显低于治疗前(P＜0. 05);对照组治疗后CTX-Ⅰ水平有降低趋势，但与治疗前相比无统计学差异(P＞0. 05)，两组患者治疗后PINP水平与治疗前相比差异均无统计学差异(P＞0. 05)，见表2。

表1　两组患者治疗后6、12个月时各部位骨密度比较(g/cm2，x±s)

表2　两组治疗前和治疗后6、12个月时PINP、CTX-Ⅰ水平比较(x±s)

2. 3两组治疗后DAS28评分比较观察组治疗后6、12个月时DAS28评分和缓解率均明显低于对照组(P＜0. 05)，见表3。

表3　两组患者治疗后6、12个月时DAS28评分比较

3　讨论

本研究说明TNF-α拮抗剂治疗能够有效抑制骨吸收，进而阻止老年活动性RA患者骨密度的下降。

研究发现，TNF-α拮抗剂对RA患者骨吸收抑制效果具有较高的可信度，具体表现为抑制患者椎体和髋部骨密度的降低，但对于骨形成尚无明显效果〔4，5〕。本研究结果与上述观点基本一致。但与相关研究相比，本次研究结果显示了TNF-α拮抗剂对老年活动性RA患者的骨密度降低具有更明显的抑制效果，可能与本研究对象为老年RA患者，且病情较重有关。目前研究认为，TNF-α拮抗剂主要通过抑制炎症反应来影响骨密度，且影响效果与患者炎症反应程度呈正相关〔6〕。本研究说明TNF-α拮抗剂可能通过对患者病情活动进行控制，进而抑制炎症来发挥出对老年RA患者骨量的影响。

综上所述，对于已经出现明显骨密度下降的老年活动性RA患者，选择TNF-α拮抗剂治疗可有效阻止腰椎、髋部骨密度的进一步下降，对临床治疗方案的选择具有一定的指导意义。此外，对于该类患者在选择TNF-α拮抗剂治疗的同时，可根据患者情况考虑联合给予二磷酸盐类或其他抗骨质疏松的药物，以获得更佳的治疗效果。

4参考文献

1吴俊灵.类风湿关节炎患者骨质疏松症的危险因素分析〔J〕．延边医学，2015; 10(6): 217-8.

2王慧.类风湿关节炎患者骨质疏松性骨折风险FRAX评估的研究进展〔J〕．安徽医学，2014; 35(1): 137-9.

3高晓，解骏，肖涟波，等. TNF-α拮抗剂对胶原诱导大鼠类风湿关节炎骨破坏治疗作用的实验研究〔J〕．中国骨质疏松杂志，2013; 19(5): 458-64.

4程永静，孙晓麟，李桂叶，等.类风湿关节炎患者血小板反应蛋白-1水平与疾病活动指标的相关性分析〔J〕．中华老年医学杂志，2014; 33(6): 606-9.

5盛君，邵体红，宣丹，等.类风湿关节炎合并间质性肺病患者血清中转化生长因子-β1骨形成蛋白-4检测及其意义〔J〕．中华风湿病学杂志，2012; 16(8): 545-8.

6范文斌，黄思霞，李云鹏，等.肿瘤坏死因子拮抗剂对炎性关节病血脂的影响及作用机制〔J〕．中华风湿病学杂志，2012; 16(4): 276-8.

〔2014-10-16修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

基金项目:江苏省自然科学基金资助项目(BK2014775-3)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5887-03;