高效可循环使用的季铵盐负载氯化钯催化的Biginelli反应

王立颖，罗 君，曾 卓，李惠娟，杨 艳，方 宇，朱育林

(华南师范大学化学与环境学院，广州510006)

二氢嘧啶酮类化合物具有重要的生物活性［1］，通常由Biginelli 反应缩合得到. Biginelli 反应是由芳香醛、α，β—二羰基化合物和尿素缩合得到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成方法，这一极具实用价值的反应是合成六元杂环化合物以及重要杂环中间体的简便方法. 3，4-二氢嘧啶酮类化合物有很强的抗病毒、抗菌、抗癌等药理活性［2］. 二氢嘧啶酮类化合物独特的结构在医疗方面表现的巨大潜力，其中一些3，4-二氢嘧啶酮类化合物已经被成功地用于钙拮抗药、降压药和α1a-抗拮剂［3］.

Kappe［4］发现了较温和的反应体系，在Biginelli反应研究方面作出了巨大贡献. 近年来已经报道了多种改进的研究方法. 许多金属催化剂对此反应有催化效果，如、咪唑钅翁盐标记的铁元素(MAI·Fe2Cl7)［6］、［Zn(L-proline)2］-water［7］、、、咪唑钅翁盐离子液体支载氯化铜［11］、Fe3O4纳米粒子［12］、对异丙基甲苯/HCl［13］、Fe(OTs)3·6H2O［14］、和CeCl3·7H2O［16］等. 已报道的催化剂虽然种类繁多，但是多数方法需要金属催化剂作为强的路易斯酸，操作步骤繁琐，催化剂用量大，反应条件苛刻. 在绿色有机合成理念的倡导下，研究者们致力于探索新的合成路线，以实现催化剂的回收再利用. 有关Biginelli 反应的催化剂重复使用方面的报道较少，例如，、MoO3/PEG-400［18］、CuI［19］、Keggin 型杂多酸(H3PW12O40和H3PMo12O40)［20］、4-磺酸杯芳烃［21］、聚丙烯纤维支载磺酸［22］、纤维素支载硫酸［23］、以及吡啶二羧酸胍－钴配合物(PDAG-Co)［25］. 因此，探索操作简便的多组反应方法制备3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物有必要. 近年来，以钯为催化剂催化形成新的C—C 已被广泛应用于有机合成中［26－27］，但氯化钯催化Biginelli 反应未见报道. 本文采用苄基三乙基氯化铵、微量的氯化钯为催化剂并实现了催化剂的多次重复利用，高效地合成了一系列目标化合物，与大量已发表的使用路易斯酸为催化剂的研究相比，此方法催化剂用量少，并且是在中性条件下完成，为3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的制备提供了一条快捷、有效的合成方法.

图式1 以PdCl2/BTEACl 为催化体系催化Biginelli 反应Scheme 1 PdCl2/BTEACl as a catalyst system for Biginelli reaction

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

熔点采用XT-4 熔点仪测定;NMR 采用美国varian NMR system 400 M 共振仪(400 MHz)，溶剂为DMSO-d6，纯度≥98%，TMS 作内标;LR-MS 采用LCQ Advantage 液质联用仪，ESI 源;日本shimadzu岛津高效液相色谱仪LC-10ATvp;所用试剂均为市售A.R.级;芳香醛在使用前均经过减压蒸馏提纯.

1.2 色谱条件

色谱柱C18(4.6 mm ×250 mm，5 μm);柱温25 ℃;流动相A:水，B:甲醇，线性梯度洗脱(0 ～5 min，10% B;5 ～30 min，100% B;30 ～35 min，100%B;35 ～45 min，10% B). 流速1.0 mL/min;检测波长254 nm;手动进样50 μL.

1.3 目标化合物的合成

在100 mL 圆底烧瓶中，加入乙酰乙酸乙酯(10 mmol)、苯甲醛(10 mmol)、尿素(11 mmol)、催化剂PdCl2(2.0 μmol)、苄基三乙基氯化铵(0.5 mmol)、10 mL 乙腈，加热回流5 h. 薄层层析(TLC)跟踪，待反应完全，冷却至室温，将体系倒入冷水中，静置，抽滤析出固体并依次用水、无水乙醇洗涤，用乙醇重结晶，干燥后得纯产品4a，产率90%. 其它目标化合物4b ～4y 的合成方法与4a 相同.

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的核磁数据

所测的部分目标化合物核磁共振氢谱、碳谱数据如下:

5-乙酯基-6-甲基-4-苯基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4a):m. p. 196 ～198 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:10.31 (s，1H)，9.63 (s，1H)，7.36～7.17 (m，5H)，5.17 (s，1H)，3.99 (q，J=7.1 Hz，2H)，2.28 (s，3H)，1.07 (t，J = 7.1 Hz，3H).

5-乙酯基-6-甲基-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4b):m.p. 196 ～198 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.25 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.32 ～7.03 (m，4H)，5.42 (s，1H)，3.89 (q，J=6.9 Hz，2H)，2.27 (s，3H)，1.01 (t，J =7.0 Hz，3H);13C NMR:δ 165.4，160.9，151.9，149.4，132.1，129.8，129.3，124.9，115.9，97.8，59.5，49.0，18.2，14.3.

5-乙酯基-6-甲基-4-(3-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4c):m.p. 207 ～209 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.18 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.32 ～7.03 (m，4H)，5.08 (s，1H)，3.89 (q，J=6.8 Hz，2H)，2.25 (s，3H)，1.01 (t，J =7.0 Hz，3H);13C NMR:δ 165.7，161.3，152.5，149.3，148.0，130.9，122.7，114.4，113.5，99.2，59.7，53.9，18.2，14.4.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4d):m.p. 182 ～184 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.22 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.23 ～7.13 (m，4H)，5.11 (s，1H)，3.95 (q，J=6.9 Hz，2H)，2.22 (s，3H)，1.06 (t，J =7.1 Hz，3H);13C NMR:δ 165.7，160.5，152.4，148.9，141.5，128.7，115.5，99.5，59.7，53.8，18.2，14.5.

5-乙酯基-6-甲基-4-(2-氯苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4e):m. p. 202 ～205 ℃;1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.26 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.38 ～7.22 (m，4H)，5.60 (s，1H)，3.87(q，J=6.9 Hz，2H)，2.27 (s，3H)，0.97 (t，J=7.1 Hz，3H);13C NMR:δ 165.4，151.8，149.8，142.1，132.1，129.8，129.5，129.2，128.2，98.3，59.5，51.9，18.1，14.4.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-氯苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4f):m. p. 210 ～212 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.23 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.36 ～7.23 (m，4H)，5.13 (s，1H)，3.95 (q，J=7.0 Hz，2H)，2.23 (s，3H)，1.06(t，J =7.1 Hz，3H);13C NMR:δ 165.6，152.4，149.1，144.2，132.2，128.7，99.3，59.7，53.9，18.2，14.5.

5-乙酯基-6-甲基-4-(2-溴苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4g):m.p. 208 ～210 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.30 (s，1H)，7.71 (s，1H)，7.55 ～7.15 (m，4H)，5.61 (s，1H)，3.87 (q，J=6.8 Hz，2H)，2.27 (s，3H)，0.97 (t，J =6.9 Hz，3H);13C NMR:δ 165.4，151.8，149.7，143.8，132.9，129.8，129.2，128.9，122.7，98.7，59.5，54.4，18.1，14.4.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4h):m. p. 212 ～214 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:9.35 (s，1H)，8.20 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.88 (s，1H)，7.48 (d，J =8.1 Hz，2H)，5.25 (s，1H)，3.96 (q，J = 7.0 Hz，2H)，2.24 (s，3H)，1.09 (t，3H);13C NMR:δ 165.4，152.4， 152.1， 149.8， 147.1， 128.0，124.2，98.5，59.8，54.1，18.3，14.5.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-羟基苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4i):m. p. 222 ～224 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:9.39 (s，1H)，9.14 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.03 ～6.69 (m，4H)，5.06(s，1H)，3.96 (q，J =6.8 Hz，2H)，2.31 ～2.19(s，3H)，1.15 ～1.05 (t，J = 7.2Hz，3H);13C NMR:δ 165.8，156.9，152.5，148.2，135.8，127.8，115.4，100.1，59.5，53.8，18.2，14.5.

5-乙酰基-6-甲基-4-(3-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4j):m. p. 187 ～189 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.24 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.38 ～6.99 (m，4H)，5.26 (s，1H)，2.28 (s，3H)，2.13 (s，3H);13C NMR:δ 194.6，163.8，161.4，152.6， 149.1， 147.5， 130.9， 122.7，114.7，113.6，53.6，30.9，19.4.

5-乙酯基-6-甲基-4-(3-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4k):m. p. 190 ～192 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.40 (s，1H)，9.66 (s，1H)，7.45 ～7.19 (m，4H)，5.16 (s，1H)，4.01(q，J=7.0 Hz，2H)，2.28 (s，3H)，1.07 (t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR:δ 174.7，165.4，146.4，145.9，131.4， 130.9， 129.8， 125.8， 122.1，100.5，60.2，54.1，17.7，14.4.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4l):m. p. 174 ～176 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.33 (s，1H)，9.63 (s，1H)，7.24 ～7.12 (m，4H)，5.16 (s，1H)，3.97(q，J=7.0 Hz，2H)，2.27 (s，3H)，1.06 (t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR:δ 174.6，165.5，160.7，145.6，140.2，128.9，115.7，101.0，60.1，53.8，17.6，14.4. IR (KBr，cm－1):3 240，3 119，1 625，1 564.

5-乙酰基-6-甲基-4-苯基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4m):m. p. 177 ～179 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:9.17 (s，1H)，7.82 (s，1H)，7.38 ～7.18 (m，5H)，5.26 (d，J =3.4 Hz，1H)，2.29 (s，3H)，2.10 (s，3H);13C NMR:δ 194.7，152.6，148.5， 144.7， 128.9， 127.8， 126.9，110.0，54.3，30.7，19.3.

5-乙酰基-6-甲基-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4n):m. p. 177 ～179 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.30 (s，1H)，9.74 (s，1H)，7.25 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.14 (d，J =8.0 Hz，2H)，5.28 (s，1H)，2.31 (s，3H)，2.15 (s，3H);13C NMR:δ 195.2，174.5，160.7，145.2，139.6，129.0，129.3，115.9，110.9，53.5，30.9，18.7.

5-乙酰基-6-甲基-4-(2-氯苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4o):m. p. 210 ～213 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.31 (s，1H)，9.75 (s，1H)，7.53 ～7.14 (m，4H)，5.25 (s，1H)，2.31(s，3H)，2.15 (s，3H);13C NMR:δ 195.2，174.6，145.4， 142.6， 131.9， 129.2， 121.3，110.7，53.5，30.9，18.8，14.3.

5-乙酰基-6-甲基-4-(4-氯苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4p):m. p. 211 ～213 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.31 (s，1H)，9.75 (s，1H)，7.38 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.21 (m，J=8.1 Hz，2H)，5.27 (s，1H)，2.31 (s，3H)，2.15 (s，3H);13C NMR:δ 195.2，174.6，145.4，142.2，132.7，129.1，128.9，110.8，53.5，30.9，18.8.

5-乙酰基-6-甲基-4-(2-溴苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4q):m. p. 213 ～215 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.32 (s，1H)，9.56(s，1H)，7.59 ～7.18 (m，4H)，5.62 (s，1H)，2.33(s，3H)，2.08 (s，3H);13C NMR:δ 195.1，174.3，145.2， 141.8， 133.5， 130.4， 129.6，129.0，122.8，110.5，54.5，30.8，18.6.

5-乙酰基-6-甲基-4-(4-溴苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4r):m. p. 207 ～210 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.31 (s，1H)，9.75 (s，1H)，7.52 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.15 (d，J =8.2 Hz，2H)，5.25 (s，1H)，2.31 (s，3H)，2.15 (s，3H);13C NMR:δ 195.1，174.6，145.4，142.6，131.9，129.1，121.3，110.7，53.6，30.9，14.3.

5-乙酰基-6-甲基-4-(4-羟基苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4s):m.p. 217 ～219 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.19 (s，1H)，9.65 (s，1H)，9.43 (s，1H)，7.00 (d，J =8.4 Hz，2H)，6.69 (d，J =8.4 Hz，2H)，5.14 (s，1H)，2.28(s，3H)，2.07 (s，3H);13C NMR:δ 195.5，174.0，157.4， 144.5， 133.9， 128.4， 115.7，110.8，53.9，30.6，18.6.

5-乙酯基-6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢嘧啶-2 (1H)-硫 酮(4t):m. p. 206 ～208 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ:10.19 (s，1H)，9.30 (s，1H)，7.27 ～6.86 (m，4H)，5.58 (s，1H)，3.78 (s，3H)，2.27 (s，3H)，2.07 (s，3H);13C NMR:δ 195.6，174.6，156.6，144.4，130.4，129.8，127.7，120.9，111.8，109.6，55.9，49.5，30.1，18.30.

5-乙酯基-6-甲基-4-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(4u):m.p. 201 ～203 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.22 (s，1H)，9.67 (s，1H)，7.13 (d，J=8.5 Hz，2H)，6.87 (d，J =8.6 Hz，2H)，5.21 (s，1H)，3.69 (s，3H)，2.30 (s，3H)，2.10 (s，3H);13C NMR:δ 195.1，174.6，145.4，142.6，131.9，129.2，121.3，110.7，53.6，49.0，30.9，18.8.

2.2 季铵盐种类及催化剂用量对产物产率的影响

采用不同的季铵盐进行实验的反应条件为:反应物的配料比为1.0∶1.1∶1.0 (苯甲醛10 mmol，尿素11 mmol，乙酰乙酸乙酯10 mmol)，溶剂为乙腈(10 mL)，反应5 h. 分别改变季铵盐的种类和催化剂的用量，探索最佳反应条件，实验结果见表1.

在未加入催化剂时，即使延长反应时间，没有产物生成(entry 5)(表1);然而加入1.0 μmol PdCl2，反应5 h 后，有产物生成，但发现产物呈灰色，表明生成的产物中带有钯黑(entry 6). 在PdCl2存在下，试图向体系中加入苄基三乙基氯化铵，反应结束后生成了白色产物，产率无降低(entry 7). 由此可以判断，季铵盐对氯化钯催化Biginelli 反应有很大的影响. 季铵盐作为反应过程中氯化钯的稳定剂，防止胶质的0 价钯生成大的活性低的粒子［28］. 同时探索了几种常见的季铵盐对该反应体系的影响(entry1 ～4，entry 9)，由表1 可知BTEACl 的催化效果最好，产率达到92%(entry 9);使用四丁基碘化铵和四甲基碘化铵使得产品略成紫色(呈碘离子的颜色)，季铵盐的种类对反应有重要影响.

表1 催化体系的优化Table 1 Standarization of catalyst for model reaction

为了进一步优化反应条件，对催化剂的用量进行了探讨，由表1 得出，在此实验条件下，随着催化剂用量的增加，产率也逐渐增加，当催化剂达到2.0 μmol 后，再增加催化剂的量，产率无明显增加. 从经济角度考虑，催化剂氯化钯的用量控制在2.0 μmol 为最佳.

2.3 溶剂对产物收率的影响

采用不同极性的溶剂进行实验，反应条件:反应物的配料比为1.0∶1.1∶1.0 (苯甲醛10 mmol，尿素11 mmol，乙酰乙酸乙酯10 mmol)，PdCl2(20 μmol)，苄基三乙基氯化铵(0.5 mmol)，反应时间为5 h. 探索最佳反应溶剂，实验结果见表2.

由表2 可以看出，以环己烷为溶剂时，无产物生成(entry 1);在CH2Cl2和THF 中，产率较低(entry 2、3);在水、甲醇、乙醇、异丙醇中产率有所提高，但是反应所需时间较长(entry 4 ～7).进一步探究发现以乙腈为溶剂时，产物产率可以达到92%. 使用极性更大的溶剂DMF、DMSO 只得到较少量的产物(entry 9、10). 除此之外还使用了PEG-400，结果只得到少量的产物. 因此，乙腈是该反应体系最适宜的溶剂.

2.4 催化剂的重复使用

本文还研究了氯化钯的重复使用，采用反应物的配料比为1.0∶1.1∶1.0 (乙酰乙酸乙酯10 mmol，尿素11 mmol，苯甲醛10 mmol)，PdCl2(2.0 μmol)，苄基三乙基氯化铵(0.5 mmol)，乙腈为溶剂(10 mL)，反应时间为5h. 待反应结束后，将体系放入冰箱中冷却，过滤出产品，同时母液中含有氯化钯和苄基三乙基氯化铵可以循环使用. 向上述母液中加入苯甲醛∶尿素∶乙酰乙酸乙酯配料比为1.0∶1.1∶1.0，重复Biginelli 反应即可得到产品. 在循环使用过程中，没有添加氯化钯和苄基三乙基氯化铵，反应循环进行了7 次，氯化钯的催化活性没有明显降低. 每次循环检测的结果均按本文高效液相色谱条件测定，7 次反应结果如图1 所示.

表2 溶剂的影响Table 2 Effect of solvents

图1 PdCl2/BTEACl 催化剂循环使用的高效液相图Figure 1 HPLC chromatograms of the reusable capacity of PdCl2/BTEACl

图1 表明苯甲醛的保留时间为25.8 min，产品的保留时间为31.7 min. 测定结果说明反应循环7次，氯化钯的催化活性没有明显减弱. 当反应进行第4 次时，原料苯甲醛的量逐渐增多，产品的量逐渐减少;直到反应进行第7 次时，苯甲醛和杂质的量明显增多. 7 次循环的产品收率如图2 所示，催化剂多次使用仍能保持较好的催化效果. 因此，催化剂PdCl2/BTEACl 是一种用量少、均相、中性、高效、可重复使用的催化Biginelli 反应的催化体系.

图2 PdCl2/BTEACl 在优化条件下循环催化苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素缩合反应的产率Figure 2 Yield% as a function of reusability of PdCl2/BTEACl in the condensation of benzaldehyde，ethyl acetoacetate，and urea under the optimized reaction conditions

2.5 底物的拓展

按照已优化的反应条件(以PdCl2/BTEACl 为催化剂，乙腈为溶剂，回流时间5 h)进行Biginelli 反应. 为了探索该催化体系的适用范围，选用了不同取代基的芳香醛、乙酰乙酸乙酯(乙酰丙酮)、尿素(硫脲)为底物进行反应，都高产率高纯度地得到了相应的3，4-二氢嘧啶-2-酮/硫酮，结果见表3. 无论芳香环上是吸电子基团还是供电子基团，PdCl2/BTEACl 都能很好地催化该反应. 通过对比发现，取代基为吸电子基的芳香醛产品产率比供电子基的芳香醛高，推测可能是吸电子基团能够增强芳香醛羰基的亲电性，从而有利于反应的发生. 在此反应体系下，使用硫脲表现出同尿素相似的化学性质，成功地合成了相应的3，4-二氢嘧啶-2-硫酮.

表3 PdCl2/ BTEACl 催化的Biginelli 反应Table 3 Biginelli reactions catalyzed by PdCl2/ BTEACl

2.6 反应机理

图3 PdCl2/BTEACl 催化Biginelli 反应可能的反应机理Figure 3 Probable mechanism of the Biginelli reaction catalyzed by tetraalkylammonium-stabilized palladium

结合实验结果提出以下的反应机理(图3). 在此反应体系中，季铵盐R4N+X－对反应产率并没有影响，铵根离子在反应中主要起稳定作用以防止钯黑的生成. 季铵盐R4N+X－在反应过程中，与氯化钯形成团簇，防止钯团聚生成不活泼的钯黑. 该反应经过芳香醛和尿素(硫脲)缩合生成了稳定的酰基亚胺中间体，然后与乙酰乙酸乙酯(乙酰丙酮)在团簇催化作用下发生缩合反应得到1个开链的酰脲，再进一步环化、脱水得到相应的3，4-二氢嘧啶-2-酮/硫酮.

3 结论

合成3，4-二氢嘧啶酮的方法很多，但在不同程度上存在着催化剂不可循环使用、反应时间长、温度高等缺点. 本文使用少量的PdCl2作为催化剂，高效高产率地合成了目标化合物，季铵盐的主要作用是防止钯团聚生成不活泼的钯黑. 同时，PdCl2/BTEACl 催化体系经过简单分离重复使用7 次后，催化活性无明显降低. 该方法具有操作简便、催化剂可循环使用、反应时间较短等优点，开拓了Biginelli反应的应用.

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