5%咪喹莫特乳膏治疗浅表型婴幼儿血管瘤疗效评价

顾 永毕鸣晔黄海峰胡 君张美华

·短篇论著·

5%咪喹莫特乳膏治疗浅表型婴幼儿血管瘤疗效评价

顾 永1毕鸣晔1黄海峰1胡 君1张美华2∗

目的: 评价5%咪喹莫特乳膏局部外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤的疗效和安全性。方法: 124例(年龄1.2～6个月)浅表型血管瘤患儿随机分成两组:治疗组68例给予5%咪喹莫特乳膏睡前外用，每周5次，持续16～32周。对照组56例不进行任何治疗。所有患儿均随访至2周岁。结果:

浅表型血管瘤； 咪喹莫特

婴幼儿血管瘤是血管内皮细胞过度增殖引起的良性肿瘤，好发于头、颈部皮肤，分为增殖期、消退期及消退完成期。血管瘤大多发生在出生后1个月内，经过数月至1年的增殖期后进入消退期，持续5～7年大部分患儿可自行消退。在增殖期内瘤体可能因出血、溃疡而遗留瘢痕，消退后可能引起局部皮肤毛细血管扩张、皮肤松弛而影响美观，从而给家长带来较大的心理压力。1以往治疗手段多采用临床观察待其自然消退、瘤体内注射硬化剂、手术、冷冻、激光、放射治疗以及糖皮质激素系统使用或外用等。自2002年起国内外有多名学者使用5%咪喹莫特乳膏外用治疗婴儿血管瘤取得较好疗效，我科治疗68例患儿，取得显著疗效，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2009年1月至2012年8月就诊于南京医科大学附属无锡市人民医院皮肤科血管瘤门诊的浅表型增殖期血管瘤患儿。入选标准:根据病史和临床表现，结合彩色多普勒超声诊断为浅表型血管瘤患者，诊断标准参考ISSVA标准(International Society for the Study of Vascular Anomalies)；2且患儿无其他疾病史以及血管瘤近来明显增大，年龄≤6个月。排除标准:对功能影响较大且急需治疗的血管瘤患儿；血管瘤伴有血管畸形患儿；血管瘤位于外生殖器及口唇、眼睑及皮肤皱褶处者；曾接受过对血管瘤有影响的治疗者；曾接受其他方法治疗者；血管瘤周围有溃疡、出血、感染等禁忌症；有多发损害者。共入选124例，随机分为两组。治疗组68例，其中男28例，女40例。年龄1.2～6个月，平均3.8个月；血管瘤面积0.3 cm×1 cm～10.2 cm×6.8 cm；平均4.8 cm× 1.4 cm；分布于头颈部36例，躯干部12例，四肢20例。对照组56例，其中男23例，女33例。年龄1.4～6个月，平均3.6个月；血管瘤面积0.3 cm×0.5 cm～9.0 cm×7.2 cm；平均4.5 cm×1.6 cm；分布于头颈部31

例，躯干部8例，四肢17例。两组患儿在性别、年龄及瘤体面积方面差异均无统计学意义。所有入选患儿在治疗前常规检查血常规、尿常规、肝肾功能，均无异常，治疗组均告知患儿家长该治疗为超处方用药并签署知情同意书。本研究已通过本院伦理委员会审查。

1.2 治疗方法 治疗组患儿睡前取5%咪喹莫特乳膏(丽科杰，湖北科益药业股份有限公司)，均匀涂抹一薄层于干燥、清洁的血管瘤部位，轻轻按摩直到药物完全吸收，并保留6～10 h，用药部位不要封包。6～10 h后，用清水和中性肥皂将药物从损害部位洗掉。药物的用量根据每个患儿血管瘤损害面积来使用，5%咪喹莫特乳膏3 g，可涂抹240 cm2的皮损。每周连续使用5天，停用2天。疗程24周。对照组不进行任何治疗。

1.3 疗效评价 治疗组每4周来院复诊，拍摄照片并由两位血管瘤专科医生观察血管瘤的面积、质地和颜色的变化，并复查彩色多普勒超声以及血常规、尿常规。治疗结束后复查肝肾功能。治疗组治疗结束后及对照组每2个月随访一次，随访至2周岁。治疗效果评价采用Oliverio提出的5级分类标准:3I级(完全消退)为皮损临床上完全消退；II级(显效)为皮损面积消退75%～99%；III级(中效)为皮损面积消退50%～74%；IV级(改善)为皮损面积消退25%～49%；V级(无效)为皮损面积消退＜25%。I～II级为显效，I～IV级为有效，V级为无效。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件，χ2检验分析组间疗效差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果 由3名具有临床经验的专科医生采用疗效评定方法，结合图片等相关资料对患儿的疗效进行独立评估。两组疗效比较见表1，治疗组明显优于观察组，统计学有显著性差异(χ2显效＝11.20，χ2有效＝14.59 ，P＜0.001)。治疗组患儿在治疗4～6周时，血管瘤表现为生长停滞；8～12周时，瘤体颜色变淡，张力变小，面积和深度缩小；治疗16周以后出现显著疗效。患儿治疗结束随访至2周岁，未见血管瘤复发。典型病例，见图1～3。

类 型 I级(例) I I级(例) I I I级(例) I V级(例) V级(例) 合计(例) 显效率 有效率治疗组 1 2 1 8 1 8 6 1 4 6 8 4 4 . 1 2 % 7 9 . 4 1 %观察组 3 6 8 9 3 0 5 6 1 6 . 0 7 % 4 6 . 4 3 %

图1 患儿，男，10周，左上臂内侧及腋窝部浅表性血管瘤，1a为治疗前，1b为治疗24周后，评价为显效 图2 患儿，男，12周，左前臂屈侧浅表性血管瘤，2a为治疗前，2b为治疗18周后，评价为完全消退 图3 患儿，女，8周，左前臂屈侧浅表性血管瘤，3a为治疗前，3b为随访至患儿20个月，血管瘤基本消退，但局部有毛细血管扩张以及皮肤松弛

2.2 不良反应 治疗组68例患儿中有42例发生局部皮肤反应，主要表现为红斑、脱屑、糜烂以及溃疡。部分病例发生了两种或两种以上的局部反应。其中红斑27例，脱屑15例，糜烂7例，溃疡3例。发生红斑、结痂以及脱屑者未予停药，给予对症处理，症状7～12天缓解；发生糜烂、溃疡者暂时停药，局部予以3%硼酸溶液湿敷后，外用锌氧油收敛，症状5～7天消退，消退后按原治疗方案继续用药。所有治疗组患儿治疗结束后复查血常规、尿常规、肝肾功能，未见系统影响。对照组56例患儿中有6例出现血管瘤破溃、出血，其中4例遗留有浅表型瘢痕；7例消退后局部皮肤松弛及毛细血管扩张。

3 讨论

血管瘤是血管内皮细胞增殖的良性肿瘤，是婴幼儿期常见的良性肿瘤，目前多数学者认为增生期血管瘤需要进行积极干预治疗。4

咪喹莫特是一种外用免疫调节药物，由单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞(APC)识别，通过与这些细胞表面受体如Toll样受体－7(TLR－7)结合，诱导多种细胞因子表达，如IFN－α、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－10和IL－12等，表现出体内抗病毒和抗增殖的作用。5－7目前研究表明咪喹莫特治疗血管瘤的机制可能有几方面:诱导免疫相关细胞生成细胞因子如IL－10和IL－12等抑制新生血管生成；在局部上调内源性血管生成抑制因子如TIMP－1、血小板反应蛋白－1(TSP－1)；在局部下调血管生成因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、MMP－9；促进局部内皮细胞凋亡。2002年Martinez等首先应用咪喹莫特成功治疗2例婴儿血管瘤，8后又有多名学者应用5%咪喹莫特乳膏局部外用治疗婴儿血管瘤取得明显效果。9－11马刚等应用5%咪喹莫特乳膏局部外用治疗婴儿血管瘤320例，其中浅表型有效率为61.2%，而深在型有效率仅为10%，说明5%咪喹莫特乳膏适用于浅表型血管瘤患儿。9本研究中治疗组68例浅表型血管瘤患儿治疗有效率为79.41%，疗效明显优于观察组(有效率46.43%)，与其他学者的临床观察疗效相类似。本研究中5%咪喹莫特乳膏局部外用的不良反应主要表现为局部皮肤轻至中度的红斑、脱屑、结痂、糜烂以及溃疡，一般经对症治疗，症状1～2周可缓解。在婴幼儿用药安全性方面，McCuaig的研究显示咪喹莫特乳膏局部外用经皮吸收的量及其微小，血浆中咪喹莫特的水平几乎不能检测到。12但是近年来有学者观察到局部外用5%咪喹莫特乳膏治疗婴儿血管瘤时因为严重的不良反应而引起毁容性瘢痕，此类患儿皮损多发于皮肤皱褶处，目前认为5%咪喹莫特乳膏治疗婴儿血管瘤的适应症为非皱褶部位的浅表型血管瘤。9，13故在临床应用中应引起重视，掌握好使用的适应症。本研究中我们还观察到用药后局部炎症反应较重的患儿的疗效要好于局部炎症反应较轻的患儿，局部的炎症性反应可能是药物的治疗效应。5%咪喹莫特乳膏局部外用治疗婴儿血管瘤相对于其他治疗方法具有痛苦小、用药方便以及患儿家长依从性好的优点，但治疗中应警惕严重不良反应的发生。

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(收稿:2014－10－13 修回:2014－12－18)

Efficacy of topical im iquimod cream in the treatment of super ficial infantile hemangioma

GU Yong，BIMing-ye，HUANGHai-feng，etal.Department ofDermatology，Wuxi People’sHospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu，214023

Objective:To assess the efficacy and safety of topical 5%imiquimod cream in the treatmentof superficial infantile hemangiomas(IHs).M ethods:One hundred and twenty－four children with superficial IHs，ranging in age from 1.2 to 2 months，were divided into the treatment group and control group.The patients in the treatment group were treated with topical5%imiquimod cream before bed，5 times a week for 16～32 weeks.The patients in the control group were not given any group.All the patientswere followed up until 2 years old.Results:In the treatment group，the lesions disappeared completely in 12 cases，the size of tumors was reduced by 75%～99%in 18 cases，by 50%～74%in 18 cases，by 25%～49%in 6 cases and by less than 25%in 14 cases.In the control group，the lesions disappeared completely in 3 cases，the size of tumorswas reduced by 75%～99%in 6 cases，by 50%～74%in 8 cases，by 25%～49%in 9 cases and by＜25%in 30 cases.Therewere no obvious adverse effects.Conclusion:5%imiquimod cream is safe and effective in the treatment of superficial IHs.

superficial infantile hemangioma；imiquimod

1南京医科大学附属无锡市人民医院皮肤科，无锡，214023 2南京医科大学第一附属医院∗通信作者

治疗组中12例皮损完全消退，18例皮损面积消退75%～99%，18例消退50%～74%，6例消退25%～49%，14例消退＜25%；对照组中3例完全消退，6例皮损面积消退75%～99%，8例消退50%～74%，9例消退25%～49%，30例消退＜25%。两组未见严重不良反应。结论: 5%咪喹莫特乳膏治疗浅表型婴幼儿血管瘤安全、有效。