抗癫痫药物致超敏反应综合征1例报道

刘 静，张广富，王 琳，钱丙珍

(安徽省淮北市人民医院皮肤科，安徽淮北 235000)

药物超敏反应综合征(DIHS)是一种重症药物反应。目前认为是T淋巴细胞介导毒性代谢产物引发的一种迟发型超敏反应。常见致敏药物有:抗惊厥药(卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸、拉莫三嗪)，抗微生物药(β-内酰胺类、氨苯砜、复方新诺明、米诺环素、万古霉素、奈韦拉平、阿巴卡韦)，非甾体抗炎药(NSAIDS)(塞来昔布、布洛芬)，抗代谢药(别嘌呤醇)以及柳氮磺胺吡啶、甲亢平、氟茚二酮等。巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒-6、7型、EB等病毒感染，遗传因素也被视为主要发病原因。临床表现多样，容易误诊，本文就我科收治的1例由抗癫痫药物所致的DIHS报道如下。

1 病历摘要

患者，男，21岁，在读大学生。因全身性红斑伴发热、咽痛10 d于2014年8月12日就诊我院。患者既往3年前在高中阶段首发“失神”样异常表现，因症状不明显而未诊治。今年进入大学后因频发数次“抽搐”，遂经厦门大学附属医院诊断为“癫痫”，起初服用“丙戊酸钠 每日一片”，连服1周后因胃肠道反应明显而自行停服。其后因癫痫症状再次发作，故于7月9日前往北京武警三院接受“微创手术”，且同期调整用药方案(卡马西平、丙戊酸镁［1］、复方苯巴比溴化钠、癫痫康胶囊)四联服用至今。在服药3周后，患者突然出现高热(体温最高达41℃)、咽痛，躯干部红斑伴瘙痒，就诊于当地卫生院，考虑为“上呼吸道感染”，给予“头孢菌素类药物静滴以及复方氨基比林”肌肉注射等治疗，3 d后体温有所下降，但皮损逐渐增多、面积扩大，累及近全身，并伴有咳嗽等现象。病程中全身乏力不适、畏寒高热、纳差以及腹泻。经辗转多家医疗机构后最后入我科拟“药物性皮炎”紧急收治。

皮肤科检查:周身弥漫性分布暗红色斑、丘疹(图1)，呈充血性改变，压之褪色，表面皮温较高，其中胸腹部红斑广泛融合成片状，可见散在正常皮岛。头面部皮肤以及眼、口、外生殖器黏膜均未见显著侵犯。咽后壁高度充血，双侧扁桃体缺如(已行摘除术)，颊黏膜区域未见koplic斑样改变，耳后数枚淋巴结肿大伴压痛阳性。

实验室及辅助检查:血常规示:WBC 7.75×109/L，淋巴细胞42.8%(正常值 20.0% ～40.0%，以下同)，单核细胞15.1%(4.0% ～ 10.0%)，单核细胞绝对值 1.17 × 109/L［(0.00 ～ 0.45)×109/L］，中性粒细胞 33.4%(50.0% ～70.0%)，嗜碱性粒细胞 2.81%(0.00 ～1.00%)，嗜碱性粒细胞绝对值0.22 ×109/L［(0.00 ～0.2 ×109/L)］，嗜酸性粒细胞5.9%(1.0% ～3.0%)，嗜酸性粒细胞绝对值 0.46 ×109/L［(0.00 ～0.45)×109/L］。血生化示:总蛋白50.5 g·L－1(60.0 ～80.0 g·L－1)，白蛋白33 g·L－1(35 ～50 g·L－1)，球蛋白18 g·L－1(20 ～ 45 g·L－1)，总胆红素 37.5 μmol·L－1(5.1 ～21.0 μmol·L－1)，直接胆红素 32.4 μmol·L－1(0 ～6.0 μmol·L－1)，天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)214 U·L－1(10～50 U·L－1)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)475 U·L－1(0～40 U·L－1)，碱性磷酸酶(AKP)294 U·L－1(20～120 U·L－1)，谷氨酰转肽酶(γ-GT)1 093 U·L－1(8～50 U·L－1)，乳酸脱氢酯(LDH)1 000 U·L－1(150 ～240 U·L－1)，腺苷脱氨酶 49 U·L－1(0 ～30 U·L－1)，总胆汁酸22.7 μmol·L－1(0 ～15.0 μmol·L－1)，AST 同工酶 46 U·L－1(0～15 U·L－1)，尿酸(UA)138 μmol·L－1(150 ～428 μmol·L－1)，钙 1.93 mmol·L－1(2.08 ～2.60 mmol·L－1)，磷 0.9 mmol·L－1(1.0 ～1.6 mmol·L－1)，渗透压 272 mm-Hg(280 ～310 mmHg)，IgG 6.6 g·L－1(7.0 ～16.0 g·L－1)，IgM 0.2 g·L－1(0.4 ～2.6 g·L－1)。胸部平片:未见异常征象;心电图示:电轴轻度右偏，不完全性右束支传导阻滞，T波异常;腹部超声印象:肝左叶稍大，脾大，胆囊壁毛糙，右肾小结晶，腹膜后淋巴结肿大。

诊断:药物超敏反应综合征。

治疗经过:立即停服原先四联抗癫痫药物，遵照神经内科会诊意见，调换服用肝毒性较小的左乙拉西坦片500 mg bid以控制癫痫发作。予首剂量甲泼尼龙80 mg·d－1，奥美拉唑40 mg·d－1、还原性谷胱甘肽2.4 g·d－1以及甘草酸二铵150 mg·d－1静脉滴注，氯雷他定胶囊 10 mg·d－1、鲜竹沥30 mL·d－1及水飞蓟宾片300 mg·d－1口服，行抗过敏、抗炎、保肝降酶、补钾、护胃等支持对症处理。经系统用药以来，一般情况得以改善，体温曲线呈逐步下降趋势，咽痛以及咳嗽症状缓解，皮损部分消退，色泽变淡，头皮新增多量糠状脱屑，口唇干燥，其两侧及耳廓部位上覆细碎灰白色鳞屑，瘙痒减轻。在8月19日(疗程第7天)体温再次升高达38.8℃，并诉双侧颌下浅表淋巴结区域肿痛等不适。分析其病情出现反复的原因，在激素初始剂量维持不变，即排除了药物减量诱发因素的前提下，系由患者昨日自行离开病房外出购物较长时间，且合并有夜间受凉等综合因素所致。临床上经采取增加激素用量，配合物理、化学多种降温措施，均未能将体温有效控制，且于输液期间出现过两次“癫痫发作”。应患方要求，转至省立医院皮肤科进一步治疗。

随访:患者转院后，首日予甲泼尼龙300 mg·d－1冲击一次，且联合使用人血丙种球蛋白(IVIG)20 g·d－1(连续5 d)。因症状很快逆转，第2天则将甲泼尼龙恢复常规剂量80 mg·d－1，随后缓慢减量至60 mg，最后以40 mg的维持量办理出院，减量期间未再出现病情反复。总疗程达2周余，期间复查血常规、肝肾功能、电解质、血糖，院外行等量换算改换为泼尼松片继续口服。

2 讨论

DIHS又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)［2］，或称药物引起的迟发性多器官超敏综合征(DIDMOHS)。主要病因是由药物引起，为一种具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药物不良反应。引起的药物种类有限，较长的潜伏期以及病程，单核细胞增生症样的临床表现，合并多器官受累为DIHS区别于其他药疹的特征［3］。芳香族类抗癫痫药物(苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥类)是最常引起机体产生超敏反应，发病率达1/100000，多被称为B型药物反应或为个体所特有［4］。常在用药后2～6周内发生，多见于水解酶缺陷的个体，其产生与药物使用剂量无关，确切机理尚不明确，可能与中间毒性产物芳香类氧化物相对过量有关［5］。发病突然，死亡率经国外报道为10%［6］，死因最多见于暴发性肝炎。发病机制尚有HHV-6再激活，且预后较差。但非所有病例均可检测到HHV-6的IgG滴度，HHV-7、EB、巨细胞病毒在其发病中也起到重要作用［7］。此外，嗜酸性粒细胞增高(约占90%)与多器官受累相关。低免疫球蛋白血症可作为本病的早期诊断指征，显示出多种免疫系统的异常，表现为循环B细胞明显下降［8］。皮损组织病理学改变为非特异性，真皮淋巴细胞浸润，个别真皮乳头水肿，浸润可似蕈样肉芽肿。

诊断标准参考2007年Regis CAR药物评议小组制定如下:(1)使用某些特定的药物后，潜伏期超过3周以上，出现的斑丘疹;(2)停用致敏药物之后，病程迁延，临床表现持续超过2周;(3)发热(体温＞38℃);(4)伴有肝功能异常(ALT＞100 U·L－1)，其他内脏如肾损害，也可考虑;(5)血液系统改变，外周血WBC＞11×109/L;或异形淋巴细胞＞5%;或嗜酸性粒细胞计数 ＞1.5 ×109/L［9］;(6)淋巴结增大(直径＞2 mm);(7)HHV-6再激活(+)。所有7项都存在诊断为DIHS，而存在前面5项则诊断为非典型DIHS。

分析该例临床特点是:患者起病急、病程长，病情重且出现反复，经服用多联抗癫痫药物3周后发病，初期表现为弥漫性分布的麻疹样损害，其后进展为头面部肿胀，躯干部位呈现红皮病样的改变，头皮、乃至口角、耳廓周围上覆糠状鳞屑。突出表现为持续高热(热型尤以晨起突出)、咽炎、颈部淋巴结肿大压痛、肝功能严重受损(低蛋白、高血清酶)，心电图以及血液系统(嗜酸性粒细胞、单核细胞增高，免疫球蛋白G、免疫球蛋白M下降)的异常。

治疗DIHS的关键点是:快速诊断及早发现并且避免致敏药物的再摄入，停用或更换以及慎用结构类似的可疑药物。早期足量地系统使用，仍是目前最为有效的手段，可迅速缓解临床症状及改善实验室指标。通常选用甲泼尼龙或地塞米松，起始剂量可根据所引起的药物不同、患者的基础情况以及年龄等因素来综合决定。对免疫功能低下或合并严重感染者推荐首先半量冲击，即连续静滴甲泼尼龙0.5 g·d－1共3 d，其后渐减。也有常规剂量甲泼尼龙40～60 mg·d－1，依据临床表现调节应用，一般需数周至数月。临床分为三期:早期(2～4 d)、发展期(5～10 d)、恢复期(11～20 d)［10］。部分DISH患者在激素减量过程中，症状可出现两次反跳，称之为双峰现象［11］。应慎重免疫抑制剂的应用，如环磷酰胺可使得病情加重。然而对于高龄、伴有糖尿病或感染者，有学者认为丙种球蛋白对HHV-6激活具有抑制作用。经典方法为激素治疗的同时，联合大剂量丙种球蛋白静滴(0.4 g·kg－1·d－1)，连续3 ～5 d，可很快提高受者血液中的 IgG水平，增强机体免疫调节功能，从而减少激素用量和感染机会，提高抢救及治愈率［12］。其他如血浆置换、双重膜血浆过滤分离，适于不宜采用大剂量激素治疗的高危患者。需要注意的是:HHV-6病毒具有嗜中枢神经性，在DISH患者中感染可导致脑炎、心肌炎，文献报道更昔洛韦抗病毒有效［13］。

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