香菇多糖免疫调节和抗肿瘤活性研究进展

岳 磊，汲晨锋

(1.哈尔滨工业大学 生命科学与技术学院，黑龙江 哈尔滨 150006； 2.哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076)



香菇多糖免疫调节和抗肿瘤活性研究进展

岳 磊1，汲晨锋2

(1.哈尔滨工业大学 生命科学与技术学院，黑龙江 哈尔滨 150006； 2.哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076)

香菇中含有大量碳水化合物、膳食纤维、蛋白质、维生素，是一种理想的营养食物。由于其含有的活性成分可对人体健康产生有益影响，又被视为功能性食物。多糖是香菇中重要的活性物质，具有增强免疫力和抗肿瘤活性。总结香菇多糖免疫调节和抗肿瘤活性的研究进展，为其作为保健食品、药品进行开发利用提供科学依据。

香菇；多糖；免疫调节；抗肿瘤；综述

香菇具有数千年的栽培和食用历史，素有“山珍之王”之称。作为一种食品，其味道鲜美、营养丰富，具有开胃、滋补的功效。香菇主要含有碳水化合物、多糖、蛋白质、纤维素、脂类等多种成分，具有抗菌、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性。其中香菇多糖是其主要活性成分，目前已有深入广泛的研究[1-2]。本文就香菇多糖免疫调节、抗肿瘤活性及其作用机制的研究进展进行综述，为其资源开发利用提高参考依据。

1 药理活性

香菇多糖通过直接或间接刺激免疫系统而增强机体的抗肿瘤效应，且不会对人体造成任何损害，又称为生物反应调节剂(BRMS)。其抗肿瘤作用机制可能为[3]：①预防癌变；②增强机体免疫力；③诱导肿瘤细胞凋亡。

1.1 抗癌活性

香菇多糖预防癌症的活性首先被从事菌菇种植的农民所发现，这些经常食用香菇的农民的癌症死亡率显著低于平均死亡率，现代药理学研究揭示了可能的原因[4]。HASHIMOTO T等[5]向BALB/c小鼠腹腔中注射香菇多糖，考察其对肝脏CYP同工酶表达的影响。结果表明，香菇多糖通过抑制芳香烃受体的DNA结合活性和提高核因子-κB的DNA结合活性而下调了CYP1A活性和水平。细胞色素P450(CYP)是一类参与内源性物质和药物等外源性物质代谢的肝药酶，抑制细胞色素P450的活性可延长药物作用的持续时间。尤其是CYP1A亚家族，在药物代谢、前毒物和前致癌物激活等过程中起着重要作用，抑制其活性有助于预防癌变。上述研究表明，蘑菇多糖具有抗癌活性，其可通过下调CYP1A活性和水平而防止前致癌物活化[6]。此外，还有研究表明，香菇多糖预防癌变的作用可能与抑制端粒酶活性有关[7]。

1.2 免疫调节活性

研究表明，香菇多糖不能直接攻击癌细胞，而是通过激活机体免疫反应而产生抗肿瘤活性。香菇多糖可使大多数试验动物的肿瘤体积缩小90%以上[8]，其不仅对异体肿瘤具有抑制作用，且对各种原发肿瘤也具有抑制作用[9]。

香菇多糖是一种T细胞免疫增强剂，其发挥抗癌活性需要T细胞协助完成。香菇多糖的一种，β-(1,3)-葡聚糖对机体免疫系统的作用如下：①促进辅助性T细胞增殖；②促进巨噬细胞增殖；③通过刺激急性时相蛋白和细胞集落刺激因子(CSF)而增强机体非免疫防御机制，并促进巨噬细胞、外周血单核细胞(PMNC)、淋巴细胞增殖，增强补体系统[10]。

研究表明，香菇多糖的抗肿瘤活性在胸腺切除小鼠体内消失，表明香菇多糖的抗肿瘤活性是通过胸腺依赖性免疫机制介导的，需要T细胞存在。此外，香菇多糖能将荷瘤宿主体内辅助性T细胞的活性恢复到正常状态，从而恢复体液免疫应答反应[11]。香菇多糖能增强前体T细胞和巨噬细胞对某些淋巴细胞因子的生成效应，诱导TNF-α、IL-1、IL-3 和IFN等生成，从而诱导免疫活性细胞成熟、分化、增殖 。研究表明[12]，香菇多糖在肿瘤位点诱导的迟发型超敏反应、免疫效应细胞(NK、细胞毒性T淋巴细胞)渗透是其重要的抗肿瘤机制。香菇多糖可增强靶点组织附近嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、粒细胞的渗透作用，激活腹腔巨噬细胞分泌细胞因子并生成活性氧，增强腹腔巨噬细胞对转移性肿瘤的细胞毒作用。此外，其还可激活补体系统的正常途径和替代途径，分割补体C3为C3a和C3b，活化巨噬细胞。

1.3 直接抗肿瘤活性

研究表明[13]，香菇多糖可改变肿瘤细胞内信号的表达，影响细胞周期，促进其凋亡，在体外产生抗肿瘤作用，如香菇子实体中的香菇多糖在体外可抑制S180细胞增殖。Sia Candlish[14]研究表明，香菇子实体水提物能诱导人体中性粒细胞和U937细胞凋亡，并直接抑制MCF-7人乳腺癌细胞增殖，表明香菇提取物具有直接细胞毒作用，产生该作用的物质基础为香菇多糖或糖肽复合物，但其作用机制尚未阐明。最新研究表明[15]，香菇多糖可通过上调p21和下调细胞周期蛋白D1表达而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，且呈现出剂量和时间依赖性。值得注意的是，香菇多糖的纯度受到提取和纯化方法的影响，因而可导致不同的抗肿瘤实验结果。

2 作用机制

香菇多糖具有典型的真菌β-葡聚糖化学结构。研究表明，真菌β-葡聚糖是机体天然免疫和获得性免疫的有效调节剂。天然免疫优于获得性免疫，天然免疫系统的细胞及抗体可区分本体和异体，从而通过激活不同效应的分子而产生特定免疫应答。然而获得性免疫却完全相反，其在激活前不具有任何特异性[16]。

2.1 天然免疫模式受体和信号通路

研究证明，天然免疫系统具有真菌模式识别分子，在抗原检测和抗菌反应中起到重要作用。天然免疫系统对真菌β-葡聚糖的识别和反应是一个多途径、多因素过程。真菌β-葡聚糖作用于免疫细胞表面的多个受体[17]，包括Dectin-1、CR3、TLR-2/4/6、LacCer、Scavenger，其触发巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等免疫细胞反应，但受体-配体相互作用的信号转导机制仍不十分清楚。

Dectin-1是一种重要的β-(1,3)-葡聚糖受体，β-(1,3)-葡聚糖可通过作用于Dectin-1受体而刺激DC细胞和巨噬细胞产生细胞因子和活性氧，参与对真菌的防御反应[18]。补体受体3(CR3)是另一个重要的β-葡聚糖受体，可识别补体调理粒子、β-葡聚糖和微生物颗粒[19]。香菇多糖能激活补体系统，通过旁路途径抑制肿瘤生长[20]，其还可与髓系细胞表面的清道夫受体结合，激活PI3K、Akt、MAPK信号通路[21]。

一些化学分子可影响天然免疫反应，β-葡聚糖的免疫信号转导与免疫细胞中的Ca2+有关。Ca2+是重要的第二信使，在T淋巴细胞活化中起到关键作用。Ca2+浓度的增加和PKC的活化对于T淋巴细胞的增殖至关重要。研究表明[22]，香菇多糖可提高脾细胞胞浆内游离Ca2+的浓度，并通过诱导人结肠癌细胞钙敏感受体(CASR)表达而增强结肠癌细胞的化疗敏感性[23]。香菇多糖还可刺激巨噬细胞产生H2O2和NO，显著增强天然免疫系统[24]。

2.2 获得性免疫调节

获得性免疫系统通过抗原呈递细胞与T细胞的协同作用发挥免疫效应，β-葡聚糖作为抗原，在抗原呈递细胞激活信号通路的初始阶段起到重要作用[25]。抗原呈递细胞和Th细胞表面存在不同的受体，可识别抗原主要组织相容性复合体(MHC)II类分子并与其产生相互作用，进而促使B细胞、Tc细胞、巨噬细胞和T细胞活化，产生各种细胞因子，发挥抗肿瘤、抗炎及抗菌活性。

在肿瘤的发展过程中，Th1和Th2型免疫反应之间存在明显的调控失衡，在荷瘤动物或癌症患者体内表现出Th1型反应逐渐丧失，而Th2型反应占主导地位[26]。由于Th1细胞可增强细胞毒T淋巴细胞(CTL)反应，而Th2细胞可抑制该反应，因此Th1/Th2水平的平衡对于抗肿瘤作用的发挥至关重要。消除Th2主导的细胞毒反应、促进Th1主导的免疫反应可改善机体对肿瘤细胞的抵抗能力。体外实验表明，香菇多糖可提高IL-2、TNF-α水平，促进IL-2、TNF-α生成[27]。静脉注射香菇多糖可消除消化道癌患者Th2型反应主导状态，改善Th1和Th2之间的平衡[28]。以上研究均表明，香菇多糖可诱导获得性免疫的Th1型免疫反应。

香菇多糖可通过腹腔巨噬细胞内IL-12、IL-6、IL-10的特异性生成而使Th1/Th2平衡偏向于Th1，这有赖于细胞内谷胱甘肽的氧化还原状态。在体外，香菇多糖可抑制腹腔巨噬细胞释放IL-10、IL-6，通过增加细胞内谷胱甘肽(GSH)含量而促使腹腔巨噬细胞生成IL-12和NO。IL-2与香菇多糖LNT混合给药可协同促进IL-12、NO生成，抑制IL-6生成。研究表明[29]，给予香菇多糖的小鼠CD4+T细胞受到CD3抗体刺激后，可促进IFN-γ生成，抑制IL-4生成。BARAN J等[30]通过静脉注射结合或不结合β-葡聚糖颗粒(WGP)的抗肿瘤单克隆抗体，对乳腺癌小鼠外周血淋巴细胞内的细胞因子进行了评估，采用流式细胞仪测定T细胞内IL-4与IFN-γ之比。结果表明，接受β-葡聚糖强化治疗小鼠的IFN-γ、IL-4生成比显著高于未接受β-葡聚糖强化治疗的荷瘤小鼠[30]。此外，香菇多糖可增强MHCII、CD80/CD86和TLRs(TLK2/TLK4)表达，并促进脾DCs IL-12生成[31]。

3 结语

香菇多糖具有抑制肿瘤生成、免疫调节等多种生物活性，是一种理想的抗癌辅助药物，与放化疗合用可起到“减毒增效”的作用。我国是食用菌生产大国，香菇资源非常丰富，产量居世界首位，因此对香菇多糖的综合开发利用具有重要的社会意义和经济意义。但目前关于香菇多糖的研究仅集中在免疫系统方面，且作用机制复杂，尚未完全阐明，仍需进一步深入探索。

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(责任编辑：尹晨茹)

Progress on Immune Modulation and Anti-tumor Activities of Lentinan

Yue Lei1,Ji Chenfeng2

(1.Department of Biological Science and Engineering,Harbin Institute of Technology,Harbin 150006,China;2.Center of Research on Life Science and Environmental Science,Harbin University of Commerce,Harbin 150076,China)

Lentinus edodes have been valued as a credible source of nutrients including considerable amounts of carbohydrate,dietary fiber,proteins and vitamins,and they are also recognized as functional foods for their bioactive compounds offer huge beneficial impacts on human health.Polysaccharides have been known to be most potent anti-tumor and immunomodulating substance in Lentinus edodes.This review aims to integrate the progress on immune modulation and anti-tumor activities of Lentinan,which may provide scientific reference for its future study and applications.

Lentinus edodes;Polysaccharide;Immune Modulation;Anti-tumor

2015-06-03

黑龙江省青年科学基金项目(QC2011C100)

岳磊(1979-)，女，哈尔滨工业大学工程师，研究方向为生物医药。E-mail:smileyl001@163.com

R285.5

A

1673-2197(2015)18-0023-03

10.11954/ytctyy.201518012