妊娠期高血压疾病的通道学研究进展

任中连(综述)，傅晓冬(审校)

(泸州医学院附属医院产科，四川 泸州 646000)



妊娠期高血压疾病的通道学研究进展

任中连△(综述)，傅晓冬※(审校)

(泸州医学院附属医院产科，四川 泸州 646000)

摘要：妊娠期高血压疾病(HDCP)是孕产妇和围生儿病死率升高的主要原因，目前对其发病机制的研究已经进入到基因、分子水平。离子通道的改变与HDCP发生、发展之间的关系备受关注。该文总结国内外文献，深入分析HDCP与钾通道及水通道关系的相关研究，并探讨了HDCP与氯离子通道和瞬时受体电位通道之间的相关性，旨在为HDCP的进一步研究提供理论依据及新思路。

关键词：妊娠期高血压疾病；钾通道；水通道；氯离子通道；瞬时受体电位通道

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发病率为5%～12%，基本病理生理变化是全身小血管痉挛、内皮损伤及局部出血[1]。HDCP孕妇全身各系统靶器官血流灌注减少可造成相应的损害，严重者可致多器官功能衰竭、中枢神经系统病变、弥散性血管内凝血；胎儿长期缺血缺氧，可发生胎儿生长受限、新生儿缺血缺氧性脑病，甚至死亡[2]。如果血管平滑肌细胞膜上离子通道的表达和(或)功能发生异常，则离子失衡，血管张力不能维持正常，从而可能导致血管性疾病(如HDCP)的发生。随着分子生物学和膜片钳技术的进展，大量学者热衷于从离子通道角度剖析高血压及HDCP的发病机制，期望找到高特异性的新的治疗方案。现就HDCP的通道学研究进展予以综述。

1钾通道

1.1钾通道的主要分类及其作用钾通道主要决定血管平滑肌细胞膜电位，与肌细胞的收缩和舒张关系最密切，故目前研究最多。血管平滑肌细胞上的钾通道主要有3种，①钙激活性钾通道：按电导值和药理特性不同可分为大、中、小的电导类型，其中大电导钙激活性钾通道(large-conductance calcium-activated potas-sium channel，BKca)在调节血管平滑肌的舒张中有举足轻重的作用，它是血管平滑肌细胞上表达密度最高的钾通道，被激活后可使细胞膜超极化，继而抑制L型钙通道降低胞内钙离子浓度，从而负反馈引起平滑肌舒张而调节血压。②电压依赖性钾通道：血管平滑肌细胞电压依赖性钾通道能调控血管紧张度与细胞静息电位；电压依赖性钾通道的开放可使钾离子外流增加，心肌动作电位时间缩短，因细胞膜的超极化而兴奋性降低；血管紧张素Ⅱ、组胺或缺氧造成的血管收缩都可能与电压依赖性钾通道的抑制相关。③腺苷三磷酸敏感性钾通道：某些血管活性物质(如肾素、内皮素)可部分作用于该通道，使其关闭而收缩血管和调节微动脉紧张度；严重的HDCP易导致心肌细胞活性减弱、心肌供血不足甚至心力衰竭，此时细胞缺乏能量、机体缺血缺氧，腺苷三磷酸敏感性钾通道被激活，钾外流增加，使血管平滑肌细胞松弛而降低动脉血管阻力[3-4]。

1.2BKCa与HDCP的关系血管紧张度是血液循环的主要抵抗力，在调节血压和分配组织器官血流方面起关键作用，BKCa是血管平滑肌张力调节的重要通道。BKCa由形成孔道的α亚基和具有调节功能的α亚基组成，有电导值大、电压依赖和钙依赖等特性。导致HDCP血管功能障碍的一个重要基础可能是α1亚基的异常，而不是α亚基。α1亚基主要在血管平滑肌上，通过调节α亚基上S0跨膜肽段而增加BKCa钙敏感性[5]。α1亚基基因剔除小鼠的BKCa钙敏感性降低，动脉张力增加而血压升高[6]。大量研究采用膜片钳技术、逆转录聚合酶链反应及免疫组织化学等方法研究子痫前期妊娠组与正常妊娠组在多部位(如子宫、胎盘、大网膜、肠系膜等)动脉平滑肌细胞上BKCa的改变，均发现HDCP孕妇动脉平滑肌细胞BKCa的开放概率、电流幅值、平均开放时间降低；两组相比，BKca α亚基的编码基因KCNMA1信使RNA及其表达的蛋白水平均无明显变化，但β1亚基的编码基因KCNMB1信使RNA及其表达的蛋白水平在HDCP组均有明显下调[7-11]。由此推测，α1亚基表达量的减少使BKCa功能下降，BKCa开放率降低及钙火花产生的瞬时外向钾电流减少，导致BKCa负反馈抑制作用减弱，从而发生血管平滑肌细胞去极化而收缩，致血压升高。

微血管血流的肌源性调节不是依赖神经和(或)激素的调节而完成的，而是通过BKCa调节而调节的。微血管内的压力增强时血管平滑肌细胞发生去极化，进而刺激电压依赖性钙通道的开放，使得钙内流产生高强度的钙脉冲，使钙库释放更多的钙，激活BKCa，产生瞬时外向钾电流使细胞膜超极化，反馈性抑制钙通道，舒张血管，从而使微循环的血流不随血压变化而发生大的改变[12]。故BKCa功能及表达正常是阻止血压进一步升高的保护机制，若异常则可能发生高血压。

多种因素，如血管活性物质、某些外源性因素(温度、pH值、乙醇、吸烟、机械刺激等)、年龄增加等均可导致BKCa活性改变，从而对血管平滑肌产生收缩或舒张作用[12]。血管活性物质主要通过对BKCa的磷酸化或直接激活/抑制来实现其作用。血管舒张剂(如异丙肾上腺素、一氧化氮、缓激肽、降钙素、前列腺素E2等)可激活BKCa，引起细胞膜超级化、钾离子外流增加及钙离子内流减少，导致血管舒张，血管紧张性降低；而血管收缩剂(如血管紧张素Ⅱ、内皮素、血栓素A2、20-HETE等)可抑制BKCa，血管平滑肌细胞膜去极化，导致血管收缩[13]。随着年龄的增加，BKCa的α亚基和β1亚基在转录和蛋白表达水平上均有不同程度的下降，BKCa功能减弱，电流密度和电流幅值均降低，这与高血压的发病随年龄增加而增多相一致[14]。

2水通道

水通道蛋白(aquaporin，AQP)即水孔蛋白，与机体细胞的水通透性密切相关，作为快速水分子通道，在机体维持水平衡和内环境稳态中发挥着非常重要的作用。AQP家族普遍存在于哺乳动物体内，最多见于与吸收和分泌密切相关的内皮及上皮细胞。按通透性不同，AQP家族可分为水通道和水甘油通道2个亚族，前者仅对水通透，而后者可对水、甘油、尿素、乳酸等通透。目前研究报道的AQP1～11中以AQP9、AQP1与HDCP关系最密切[15]。

2.1AQP9与HDCPHDCP孕妇胎盘浅着床、子宫螺旋小动脉重铸不足，导致胎盘血液灌流量下降而使得胎盘胎儿缺血缺氧，并随着病程的延长而逐渐加重，是HDCP发病的特别关键的环节。研究发现，胎盘滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡参与胎盘的生长、发育及代谢[16]。AQP9作为水甘油通道中的一种，除了介导水分子快速被动地跨膜转运以外，还参与了细胞凋亡、迁移和分化以及能量代谢等多个过程，与各种生理病理活动密切相关[17]。AQP家族尤其是AQP9与细胞凋亡的关系非常密切，在细胞死亡最早出现水丢失和继发性细胞皱缩的过程中起至关重要的作用。当胎盘局部缺血时，AQP9表达增加，从而使胎盘滋养细胞的能量代谢紊乱，早期滋养细胞能量供应不足而浸入螺旋动脉过浅，这又进一步加重了胎盘的缺血缺氧，如此恶性循环就导致HDCP的发生和(或)加重[18]。Huang等[19]发现，小鼠子痫前期及子痫模型大脑中AQP9和信使RNA表达均明显增加，且在子痫组增加更显著。王燕燕[20]发现，人类正常妊娠组及子痫前期组胎盘均表达AQP9，且AQP9 信使RNA及蛋白表达量随着子痫前期患者病情的加重而明显升高，与病情的发展呈正相关。两者的研究结果相类似，进一步证实了AQP9从基因转录水平的改变开始就与子痫前期的发生及病情的加重有一定的相关性。

2.2AQPl与HDCPAQP1具有强大的选择性水通道功能，与细胞水跨膜转运密切相关。AQP1在胎盘、胎膜和腹膜组织中表达的改变可能与HDCP的发生、发展有关，上调表达量可能使腹膜通透水增加而重吸收减少，液体生成增多致HDCP 患者腹水产生。李留霞等[21]采用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法检测HDCP组和正常妊娠组胎盘、胎膜及腹膜组织中AQP1的表达量，并术前超声检查结合术中测量两组孕妇腹水量，发现两组胎盘、胎膜及腹膜组织中均有AQP1表达，各部位组织的AQP1依次表达在胎盘血管及毛细血管的内皮细胞、羊膜上皮细胞及腹膜毛细血管和小静脉的内皮细胞上；腹水发生率子痫前期组较正常妊娠组更高；AQP1在子痫前期组患者的胎盘及腹膜组织中阳性表达率表现为升高，而在胎膜组织中阳性表达率表现为降低，而且AQP1的表达水平与HDCP的病情严重程度有关。

3氯离子通道

血管平滑肌细胞膜上氯离子通道主要有钙激活性氯离子通道、钙依赖性氯离子通道和容量(或肿胀)敏感性氯离子通道。研究证明，激活的钙激活性氯离子通道有较强的去极化作用，在调控血管张力和收缩性方面起重要作用[22]。钙激活性氯离子通道的分子基础是跨膜蛋白16A[23]。Wang等[24]发现，小鼠自发性高血压模型跨膜蛋白16A的表达随血压的升高而逐渐增加。Heinze等[25]发现，缺乏跨膜蛋白16A的小鼠发生系统性低血压，且对血管收缩剂升血压作用明显减弱。以上研究均提示自发性高血压的发生可能有跨膜蛋白16A的参与。游离钙离子浓度是决定氯离子通道活性的关键因素。游离钙离子浓度升高可激活氯离子通道引起膜去极化，开放电压依赖性钙通道，胞外钙离子内流增加，对游离钙离子浓度起正反馈作用，可启动兴奋收缩偶联，导致血管收缩[26]。目前尚无氯离子通道与HDCP关系的研究报道，但鉴于其与血管张力和收缩的调控有关，对于该通道的研究仍很有必要。

4瞬时受体电位通道

近年研究发现，一种新的非选择性阳离子通道——瞬时受体电位通道(transient receptor potential channel，TRPC)，兼有受体和离子通道的特征，参与细胞钙、钠等阳离子内流，并受钙调素调节，同时G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶活化后通过激活磷脂酶C也可调节TRPC活性[27]。TRPC可调节血管内皮细胞的渗透性、血管张力和血管重构，它还参与机体血管应对机械牵拉刺激、温度骤变及氧化应激损伤等情况的调节过程，在众多方面发挥着重要作用。研究证明，TRPC与高血压的发生、发展及靶器官的损害密切相关[28]。TRPC可能通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管内皮的功能而参与高血压的发生、发展[29]。TRPC在血管内皮细胞上主要起舒血管作用，而在血管平滑肌细胞中则主要参与细胞收缩和增殖。腺苷三磷酸、缓激肽、乙酰胆碱等物质能够激活血管内皮细胞上的TRPC而使钙离子内流，刺激血管内皮细胞释放大量起扩血管作用的细胞因子(如一氧化氮和前列环素)[30]。此外，当上述物质造成的钙离子内流增加到一定量时，内皮细胞上的钙激活钾通道被激活，从而产生内皮源性的血管舒张效应[31-32]。当某些原因造成内皮细胞损伤时，其天然的屏障功能和内皮细胞上TRPC所起的舒血管作用均减弱甚至丧失，缩血管物质就更容易或直接与血管平滑肌细胞接触，它们能够激活血管平滑肌细胞上的TRPC，从而引起血管平滑肌细胞收缩，导致血压升高[33]。研究证明，TRPC在高血压发病机制中占极其重要的地位[28]，而血管内皮损伤是HDCP 可能的发病机制之一[1]。尽管迄今尚无TRPC与HDCP 关系的文献报道，但推测HDCP患者可能存在TRPC表达异常或功能的改变。

5小结

鉴于离子通道的特殊性及在血管生物学中的广泛作用，对其在HDCP发生、发展中的研究具有广泛的应用前景。离子通道有望成为今后HDCP靶向治疗药物研制的突破点，或许将来还可以对具有遗传倾向的孕妇早期进行特异性干预以防止HDCP的发生，以降低母儿病死率。待离子通道研究透彻后，按照血管性疾病的发生、发展顺序综合分析多种离子通道就可以真正地解决长期以来威胁人类健康的各种血管性疾病了。

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Progress in Study on Ion Channels of Hypertensive Disorder Complicating PregnancyRENZhong-lian,FUXiao-dong.(DepartmentofObstetrics,LuzhouMedicalCollegeAffiliatedHospital,Luzhou646000,China)

Abstract:Hypertensive disorder complicating pregnancy(HDCP) does seriously harm the health of expectant mother and fetus,and it is a major cause of maternal and perinatal mortality increases.At present the research of its pathogenesis has entered the genetic and molecular level.In recent years,much attention has been paid to the close relationship between the change of ion channel with the pathogenesis of HDCP.Here reviews the domestic and foreign literatures,to explore the research progress of the relationship between this disease with potassium channels and aquaporin,and discusse the correlation between chloride channels and transient receptor potential channel with HDCP,so as to provide theoretical basis and new ideas for the further study.

Key words:Hypertensive disorders complicating pregnancy； Potassium channels； Aquaporin； Chloride channel； Transient receptor potential channel

收稿日期：2015-04-29修回日期：2015-07-12编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.007

中图分类号：R714.24

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3665-03