益生菌在辅助治疗幽门螺杆菌感染中的作用

赵 晖(综述)，钟卫一(审校)

(广西壮族自治区民族医院消化内科，南宁530001)

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性胃炎和消化性溃疡的一种常见致病因素，与非溃疡性消化不良或胃癌亦密切相关。Hp感染在我国的发病率很高，然而最新数据表明质子泵抑制剂加两种抗生素的7 d标准治疗方案Hp根除率只有50%～70%[1-2]，已低于80%的公认标准，因此探索Hp根除新方案成为研究热点。于是，翻倍、续疗法相续而出，这些方案导致较严重的不良反应，包括肠道菌群失调、真菌感染、肝功能受损和耐药。益生菌是活的微生物，其生物作用包括合成的抗菌物质，如过氧化氢、细菌素，与病原体竞争微生物的附着点和调节宿主免疫反应[3]。基于益生菌的这些作用，将益生菌加入Hp根除方案是近年来的研究方向。现就益生菌在辅助治疗Hp感染中的作用予以综述。

1 益生菌对根除Hp的影响

近年来，国外将各种益生菌加入到根除Hp方案中，是否提高了Hp根除率，结论不一。Szajewska等[4]分析了1307例参加(其中只有90例儿童)的随机对照试验，观察与安慰剂或不干预相比，补充布拉酵母菌对Hp根除率和治疗期间不良反应的影响。结果显示，三联疗法加入布拉酵母菌能显著提高根除率。Sachdeva和Nagpal[5]分析了10个随机对照试验(治疗组498和对照组465)，发现发酵乳益生菌制剂提高Hp根除率的5%～15%。Kim等[6]研究表明，酸奶(含有嗜酸乳杆菌HY2177，HY2743干酪乳杆菌，双歧杆菌 HY8001，嗜热链球菌的B-1)能提高含质子泵抑制剂的三联疗法的Hp根除率。Park等[7]将三联疗法1周加益生菌8周(菌株含有枯草芽孢杆菌、链球菌、肠球菌)与不加益生菌的三联疗法比较，结果显示加益生菌组比不加益生菌组Hp根除率高(83.5% vs 73.3%)，且能提高服药依从性，减少不良反应。de Bortoli等[8]对根除Hp标准三联疗法(埃索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)与三联疗法加益生菌进行了一项随机前瞻性研究，结果显示:标准三联疗法组的Hp根除率为76%(73/96)，而加益生菌组为92%(93/100)，且不良反应更少。Du等[9]在标准三联方案(奥美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)实施前后加用乳酸杆菌2周与仅用标准三联方案比较，结果显示，标准三联方案组、标准三联方案加乳酸杆菌前干预组、标准三联方案加乳酸杆菌后干预组 Hp被根除率分别为61.5%、81.6%、82.4%，说明在标准三联疗法前后加入益生菌可显著提高Hp根除率。Khodadad等[10]报道了一项随机双盲儿童临床试验，三联疗法(奥美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林)加安慰剂与加益生菌组合制剂(乳酸杆菌，糖乳杆菌，干酪乳杆菌，嗜热链球菌菌株和双歧杆菌)比较，Hp被根除率分别为69.7%和90.1%，差异有统计学意义。

对各种益生菌提高Hp根除率亦有不认可的报道。Ozdil等[11]报道，左氧氟沙星序贯疗法和以左氧氟沙星为基础的三联疗法显著优于标准三联疗法加益生菌法。Yaar等[12]报道，含有益生菌(酸奶和双歧杆菌)三联疗法(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)没有增加Hp根除率，但是，它使三联疗法发生口腔炎和便秘的概率下降。Szajewska等[13]报道，补充鼠李糖乳酸杆菌的标准三联疗法(阿莫西林，克拉霉素片，奥美拉唑胶囊)治疗Hp感染的儿童，没有显著改变根除率或不良反应。Scaccianoce等[14]报道，7～14 d三联疗法补充或不补充益生菌，都未能取得可接受的Hp根除率(80%)。Mirzaee等[15]报道，标准三联疗法组(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)、标准三联疗法加酸奶组、标准三联疗法加普通低脂肪酸奶组 Hp根除率分别为61.3%、64.5%、71.3%;标准三联疗法组与三联疗法加酸奶组比较差异无统计学意义。

2 益生菌减轻抗生素的不良反应

一些研究评估补充益生菌是否可以帮助防止或减少成人根除Hp药物的相关不良反应，所有的结果表明，益生菌能明显减少腹泻，恶心和味觉障碍，对抗生素不良反应的干预整体优于安慰剂[3，6，16]。研究显示，每日在抗生素治疗前后补充适量的益生菌可降低肠道菌群失调程度以及耐药菌株的发病率[17]。Lionetti等[18]试验观察儿童添加益生菌的抗 Hp方案是否可以帮助防止或减少胃肠道不良反应，给予40例Hp阳性患儿抗Hp方案10 d序贯疗法的第1日开始，随机分配接受罗伊氏乳杆菌ATCC 55730(sd2112)或安慰剂(麦芽糊精)20 d。结果显示，接收罗伊乳杆菌与接收安慰剂的患儿比较，腹痛、腹胀、嗳气、大便异常和口臭发生率明显减少(15%比45%，0%比25%，5%比35%，15%比45%，5%比35%，均P＜0.05)。Hurduc等[19]对90例有症状的Hp阳性患儿进行了一项随机对照开放试验，添加益生菌布拉酵母菌能显著降低抗生素相关的不良反应发生率，与安慰剂组比较差异有统计学意义(8.3%比30.9%，P=0.005)。一项 90 例 Hp阳性成人患者参与的以左氧氟沙星三联疗法根除Hp的随机对照试验，通过添加乳酸杆菌组与单用三联疗法比较，中-重度恶心和腹泻的发生率明显降低(42.2%比100%，P＜0.001;10%比 57.6%，P ＜0.001)[20]。然而，Szajewska 等[13]进行的一项双盲安慰剂对照的随机临床试验显示，66例Hp阳性儿童在标准三联疗法的基础上补充乳酸菌株并没有显著改变抗生素相关不良反应发生率。

从这些研究结果可知，益生菌治疗似乎可以降低Hp治疗相关的不良反应发生率。然而，并不是所有的益生菌都是有效的，因此必须单独评估每个益生菌株的效果和特性。

3 益生菌的作用机制

3.1 产生抑制或杀灭Hp的物质 实验研究发现，多种益生菌及其代谢产物能抑制或杀灭Hp。Oh等[21]证实，酵母菌和乳酸杆菌上清液可以杀灭Hp乳酸杆菌PL9001菌株培养的上清液，可以降低Hp的活力，破坏细胞壁，使细菌由螺旋型变成球形。其机制可能是与发酵过程中产生的有机物、抑菌素有关，如乳酸杆菌在分解代谢过程中，产生大量的乳酸，是抑制和(或)杀菌因子，此外可抑制Hp尿素酶，使Hp失去“氨云”(Hp分泌的尿素酶，能分解尿素而释放氨，在菌体周围形成一层“氨云”)的保护作用，也有助于抗菌作用[22]。枯草芽孢杆菌能分泌类似异香豆素类抗生素抑制Hp的生长[23]。罗伊乳杆菌株55730对Hp的生长有明显的抑制作用，嗜酸乳杆菌CRL 639分泌一种蛋白质复合物具有抗Hp作用。但是，这些菌株分泌的抗菌物质的确切性质仍有待确定[24]。

3.2 影响Hp在胃内的定植 Hp在胃内的定植是通过分泌多种细胞表面成分使之结合于胃上皮细胞，益生菌株亦分泌某些脂类或蛋白类成分竞争螺旋杆菌黏连的部位，实现在胃上皮的定植，从而抑制Hp的生长。Mukai等[25]发现，罗伊乳杆菌株、JCM1081株和TM105株分泌的唾液酸神经节苷脂和硫脂能够抑制Hp的糖脂连接。García等[26]的试验进一步表明，乳酸杆菌在胃上皮的定植与Hp呈负相关，在有症状的患者的胃黏膜中两者共存率只有6.1%，而Hp菌株单独存在达42.6%，乳酸杆菌株独立存在为19.4%。

3.3 抑制Hp感染后的炎性反应 Hp可引起白细胞介素(interleukin，IL)8增加，导致肿瘤坏死因子α和IL-1～6释放，刺激CD4+细胞产生肿瘤坏死因子C和IL-4、IL-5、IL-6，而导致胃黏膜炎症[27]。益生菌可调节Hp对宿主的免疫反应，体外实验显示，罗氏1004菌株可降低胃上皮细胞分泌IL-8[22，28]。在动物研究中，某些乳酸菌(干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、乳酸乳球菌和嗜热链球菌)能够增加固有层产生IgA抗体细胞的数量[3]。Hp感染患者补充益生菌后，经胃活组织检查证实胃黏膜的炎症减轻[29];血清胃泌素17的水平降低[30]。益生菌的罗伊乳杆菌菌株中一小部分具有较强的抗炎作用。菌株ATCC PTA 6475产生一种物质，可以干扰人类巨噬细胞释放肿瘤坏死因子，抑制核因子 κB 激活[31]。

4 小结

到目前为止，多份Meta分析报告证实益生菌可提高Hp根除率，加入益生菌的抗Hp方案可能代表一个新的Hp感染的治疗方法。而少数个案报道不能提高Hp根除率。分析其矛盾原因可能如下:①各种益生菌对Hp抑制效果存在差异;②抗生素与益生菌的给药间隔时间以及益生菌的剂型、剂量和疗程存在较大差异。因此，对菌种、给药剂量、疗程及时机的选择有待深入研究。益生菌不仅可以抗感染，还能调节机体的免疫机能，平衡胃肠道正常菌群，有效预防相关药物的不良反应。深入研究益生菌抗Hp的作用机制，对Hp相关疾病的防治具有重要的意义。

[1]Ables AZ，Simon I，Melton ER.Update on Helicobacter pylori treatment[J].Am Fam Physician，2007，75(3):351-358.

[2]Gao W，Cheng H，Hu F，et al.The evolution of Helicobacter pylori antibiotics resistance over 10 years in Beijing，China[J].Helicobacter，2010，15(5):460-466.

[3]Lionetti E，Indrio F，Pavone L，et al.Role of probiotics in pediatric patients with Helicobacter pylori infection:a comprehensive review of the literature[J].Helicobacter，2010，15(2):79-87.

[4]Szajewska H，Horvath A，Piwowarczyk A.Meta-analysis:the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，32(9):1069-1079.

[5]Sachdeva A，Nagpal J.Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication:a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21(1):45-53.

[6]Kim MN，Kim N，Lee SH，et al.The effects of probiotics on PPI-triple therapy for Helicobacter pylori eradication [J].Helicobacter，2008，13(4):261-268.

[7]Park SK，Park DI，Choi JS，et al.The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication [J].Hepatogastroenterology，2007，54(79):2032-2036.

[8]de Bortoli N，Leonardi G，Ciancia E，et al.Helicobacter pylori eradication:a randomized prospective study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and probiotics[J].Am J Gastroenterol，2007，102(5):951-956.

[9]Du YQ，Su T，Fan JG，et al.Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection[J].World J Gastroenterol，2012，18(43):6302-6307.

[10]Khodadad A，Farahmand F，Najafi M，et al.Probiotics for the treatment of pediatric helicobacter pylori infection:a randomized double blind clinical trial[J].Iran j pediatr，2013，23(1):79-84.

[11]Ozdil K，Calhan T，Sahin A，et al.Levofloxacin based sequential and triple therapy compared with standard plus probiotic combination for Helicobacter pylori eradication[J].Hepatogastroenterology，2011，58(109):1148-1152.

[12]Yaşar B，Abut E，Kayadιbι H，et al.Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy[J].Turk J Gastroenterol，2010，21(3):212-217.

[13]Szajewska H，Albrecht P，Topczewska-Cabanek A.Randomized，double-blind，placebo-controlled trial:effect of lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(4):431-436.

[14]Scaccianoce G，Zullo A，Hassan C，et al.Triple therapies plus different probiotics for Helicobacter pylori eradication[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2008，12(4):251-256.

[15]Mirzaee V，Rezahosseini O.Randomized control trial:Comparison of Triple Therapy plus Probiotic Yogurt vs.Standard Triple Therapy on Helicobacter Pylori Eradication [J].Iran Red Crescent Med J，2012，14(10):657-666.

[16]Imase K，Takahashi M，Tanaka A，et al.Efficacy of Clostridium butyricum preparation concomitantly with Helicobacter pylori eradication therapy in relation to changes in the intestinal microbiota[J].Microbiol Immunol，2008，52(3):156-161.

[17]Plummer SF，Garaiova I，Sarvotham T，et al.Effects of probiotics on the compeosition of the intstinal microbiota following antibiotic therapy[J].Int J Antimicrob Agents，2005，26(1):69-74.

[18]Lionetti E，Miniello VL，Castellaneta SP，et al.Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children:a randomized placebo controlled trial[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24(10):1461-1468.

[19]Hurduc V，Plesca D，Dragomir D，et al.A randomized，open trial evaluating the effect of Saccharomyces boulardii on the eradication rate of Helicobacter pylori infection in children[J].Acta Paediatr，2009，98(1):127-131.

[20]Ojetti V，Bruno G，Ainora ME，et al.Impact of Lactobacillus reuteri Supplementation on Anti-Helicobacter pylori evofloxacin-Based Second-Line Therapy[J].Gastroenterol Res Pract，2012，2012:740381.

[21]Oh Y，Osato MS，Han X，et al.Folk yoghurt kills Helicobacter pylori[J].J Appl Microbiol，2002，93(6):1083-1088.

[22]Lesbros-Pantoflickova D，Corthe'sy-Theulaz I，Blum AL.Helicobacter pylori and probiotics[J].J Nutr，2007，137(Suppl 2):812-818.

[23]Pinchuk IV，Bressollier P，Verneuil B，et al.In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45(11):3156-3161.

[24]Johnson C，Dicksved J，Jonsson H，et al.Anti Helicobacter pylori activity among lactic acid bacteria isolated from gastric biopsies and strains of Lactobacillus reuteri[J].Helicobacter，2003，8:473.

[25]Mukai T，Asasaka T，Sato E，et al.Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri[J].FEMS Immunol Med Microbiol，2002，32(2):105-110.

[26]García A，Sáez K，Delgado C，et al.Low co-existence rates of Lactobacillus spp.and Helicobacter pylori detected in gastric biopsies from patients with gastrointestinal symptoms[J].Rev Esp Enferm Dig，2012，104(9):473-478.

[27]Noach LA，Bosma NB，Jansen J，et al.Mucosal tumor necrosis factoralpha，interleukin-1 beta and interleukin-8 production in patients with Helicobacter pylori infection[J].Scand J Gastroenterol，1994，29(5):425-429.

[28]Borruel N，Casellas F，Antolι'n M，et al.Effects of nonpathogenic bacteria on cytokine secretion by human intestinal mucosa[J].Am J Gastroenterol，2003，98(4):865-870.

[29]Vitini E，Alvarez S，Medina M，et al.Gut mucosal immunostimulation by lactic acid bacteria[J].Biocell 2000，24(3):223-232.

[30]Myllyluoma E，Kajander K，Mikkola H，et al.Probiotic intervention decreases serum gastrin-17 in Helicobacter pylori infection [J].Dig Liver Dis，2007，39(6):516-523.

[31]Lin YP，Thibodeaux CH，Peña JA，et al.Probiotic Lactobacillus reuteri suppress proinflammatory cytokines via c-Jun[J].Inflamm Bowel Dis，2008，14(8):1068-1083.