结核性脑膜炎合并低钠血症的研究进展

杨澄清(综述),陆兰英(审校)

(武汉市结核病防治所/武汉市肺科医院内科六病区，武汉 430030)

结核性脑膜炎合并低钠血症的研究进展

杨澄清(综述),陆兰英※(审校)

(武汉市结核病防治所/武汉市肺科医院内科六病区，武汉 430030)

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由结核分枝杆菌经血液循环或直接途径侵入蛛网膜下腔，累及脑神经、脑实质、脑血管和脊髓的疾病，是结核病中最严重的一种。伴随全球结核病发病率的明显升高，TBM发病率也有所升高，TBM的发病率与结核病发病情况相关[1]。低钠血症是TBM常见的并发症之一，TBM合并低钠血症可加重脑水肿，导致颅内高压，甚至脑疝形成，处理不及时可危及患者生命。现从TBM合并低钠血症的发生率，发病机制，诊断和治疗及预后方面进行综述。

1TBM合并低钠血症发生率

我国是结核病高发国，所以TBM在我国是常见病。但各地发病率报道不同，黑龙江省曾报道TBM总发病率为5.2/10万，其中儿童为9.6/10万、成人为2.5/10万[1]。广东省1986～1990年TBM的平均年发病率为1/10万[2]。TBM发病的特点有：①成人低于儿童；②城市低于农村；③南方低于北方[1]。TBM患者常合并低钠血症，国外不同的医院有报道TBM合并低钠血症的发生率在35%～65%[3]。中国香港报道TBM合并低钠血症的发生率为44%[4]。国内对TBM合并低钠血症都是一些小样本的回顾性研究，其发生率在38.89%～80%[5-8]。在一项347例中枢性低钠血症研究中，TBM占中枢性低钠血症病因的12.1%，并指出TBM合并低钠血症的程度比其他疾病严重[8]。

2TBM合并低钠血症发病机制

首先简要回顾钠代谢及溶质通过脑毛细血管运输的有关生理学。以下因素影响水和溶质穿透脑毛细血管内皮细胞：①静水压;②渗透压；③各种物质内皮细胞的反射系数。一旦血脑屏障失效，溶质就能自由穿透内皮细胞，那么穿透内皮细胞的主要作用力就是静水压。在血脑屏障有可能被破坏时，可以考虑这些因素来分析低渗或高渗状态对脑水肿可能造成的影响。当血脑屏障可能没有被破坏时，这些因素对于解释脑水肿低渗或高渗状态有关TBM低渗状态伴有低钠血症可能加重脑水肿[9]。

TBM合并低钠血症的发病原因：食欲不振等导致摄入不足；呕吐丢失；发热出汗丢失等。另外在TBM合并低钠血症还有两个重要原因：抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)和脑耗盐综合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS)[9]。SIADH指的是各种疾病如颅脑疾病、恶性肿瘤等引起体内抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)分泌异常增多，从而致使体内水分潴留、尿钠排泄增加，导致稀释性低钠血症以及相应的临床症状的临床综合征[10]。SIADH于1957年最早由Schwart等[11]首先报道。由下丘脑的视上核和室旁核分泌ADH，再经过下丘脑-垂体束运输到神经垂体后叶储存，并适时释放入血。ADH在下丘脑分泌并释放入血后，主要作用于肾脏集合管和远曲小管上的基底细胞膜V2受体。通过活化腺苷酸环化酶，使小管上皮细胞内环磷酸腺苷增加，细胞膜上水孔蛋白Ⅱ磷酸化，增加腔膜通适性，开放“水通道”，重吸收水增加，尿液浓缩，从而产生抗利尿作用[12]。ADH的释放通过以下方式来调节。①渗透压感受器：血浆渗透压增高时，分泌和释放ADH增加，相反则减少。②容量感受器：正常情况下ADH的释放不受容量感受器影响，但是当血容量减少超过10%时，ADH的释放会增加。③压力感受器：颈动脉窦与主动脉窦的压力感受器可受低血压刺激，低血容量时低血压刺激压力感受器释放ADH会增加，相反则抑制ADH释放[13]。在低血浆渗透压情况下机体抑制ADH分泌能力不足，导致ADH分泌过多是SIADH的基本病理生理改变。ADH异常分泌过多，水重吸收明显增加，尿钠的排泄明显增多，尿液浓缩，尿量减少，从而导致尿渗透压升高。水重吸收增加，水潴留，导致稀释性低钠血症；而肾小球滤过率增加，使尿排钠增加；血容量的扩张抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制了醛固酮保钠的作用；心钠肽的分泌增加，钠重吸收受抑制。以上共同作用使血钠降低，血浆渗透压下降[10]。TBM引起SIADH可能是TBM引起的炎症病变通过间接或直接损害下丘脑-垂体系统，刺激下丘脑视上核和室旁核，从而使ADH异常分泌增多。ADH分泌过多引起以上一系列的改变：水重吸收增加，细胞外液扩张，血浆钠浓度下降，血浆渗透压下降，细胞水肿，尿液浓缩，尿液渗透压升高，尿钠重吸收减少，尿钠排泄增加[14]。

CSWS于1950年最早由Peter等[15]首先报道。当时发现很多颅脑疾病合并低钠血症，一些学者就猜测在中枢神经系统和肾脏之间是否存在一些未知的调节机制[15]，然而在很长一段时间内这一猜测并未引起足够多的关注。TBM引起CSWS的机制目前尚不完全清楚。有研究检测动脉瘤性蛛网膜下腔出血后患者血浆心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)的水平是升高，且在持续性低钠血症时ANP维持高水平[16]，同时也有报道TBM患者ANP水平在低钠血症时持续升高[17]。另外，也有部分研究认为CSWS发生与交感神经张力的变化有关[18]。交感神经持续受刺激可导致血容量下降，而刺激肾交感神经张力可使肾血流量降低、增加肾小球滤过率、减少肾素的分泌、钠重吸收减少，尿钠排泄增多。故Diringer 等[18]推测，CSWS是由于ANP水平上升与肾脏交感神经张力的变化共同导致的。CSWS的特点就是尿钠丢失大于水丢失[9]。

3TBM合并低钠血症的诊断及治疗

SIADH和CSWS是引起TBM合并中重度低钠血症的两个主要原因。SIADH引起低钠血症是一种相对性的低钠血症。主要原因是体内水分过多引起的稀释作用，从而导致相对性的缺钠，并非绝对的缺钠，一旦不限制水分的摄入，而盲目的补液只会进一步导致患者血钠越来越低。CSWS引起低钠血症是一种绝对性的低钠。它是因为钠的排泄过多，从而引起有效血容量的下降。治疗上两者有根本区别，所以针对TBM合并低钠血症的治疗首先需鉴别SIADH和CSWS，然后进行针对性治疗。

基于Bartter和Schwart[19]的诊断标准目前仍然适用，为经典的SIADH诊断标准：①低钠血症，血浆钠<135 mmol/L；②尿钠<20 mmol/L；③血浆渗透压<280 mOsm/(kg·H2O)；④血浆渗透压<尿渗透压；⑤血容量无减少或轻度增加，中心静脉压升高；⑤无肾脏疾病，无肾上腺功能减退，无甲状腺功能减退，无心力衰竭，无肝病；⑥限水后纠正。对于符合SIADH 诊断标准的TBM合并低钠血症患者，除应积极抗结核治疗及支持对症治疗外，还应限水(尤其是生理盐水)。对轻型的、缓慢发生的TBM合并SIADH患者(血浆钠在125～134 mmol/L)，大部分在积极加强病因治疗(抗结核等)低钠血症即可纠正，少部分需限水即可纠正。限水治疗一般每日限水量在800～1000 mL，严重低钠血症者应限制在500 mL/d左右，而且应根据血钠及时补充高张盐水，大部分经过3～7 d后血钠逐步可恢复至正常[6,10]。对于血清钠≥120 mmol/L、无症状、给予饮食及限水治疗效果欠佳者,可加用利尿剂、锂盐、去甲金霉素、尿素、苯妥英钠等药物,但临床上少用[13]。血钠<120 mmol/L重度低钠血症患者，且伴有意识障碍时，除限水外，应立即给予3%～5%高渗盐水200～300 mL静脉滴注，尽快使血浆钠提至120 mmol/L，控制血浆钠上升速度在<0.5 mmol/(L·h)为宜，同时加用利尿剂疗效可能会更佳。如过快纠正低钠血症可引起脑细胞脱水及萎缩引起中央脑桥脱髓鞘症[10]。

CSWS和SIADH有很多相似的临床表现及实验室检查结果，如血浆渗透压下降、尿渗透压升高、尿钠升高，两者最重要的区别是细胞外液量的状态。CSWS是细胞外液量减少，而SIADH是细胞外液量正常或轻度升高。对补液疗法的疗效也是鉴别两者的重要鉴别点之一。CSWS的诊断依据有以下几点供参考：①低钠血症，血浆钠<135 mmol/L；②尿钠升高，尿钠浓度>20 mmol/L，而且尿钠>30 mmol/L,24 h尿钠>260 mmol/L；③尿渗透压>血浆渗透压；④血浆渗透压<270 mOsm/(kg·H2O)；⑤血容量下降，中心静脉压<5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、肺毛细血管楔压<8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血细胞比容上升、尿素氮升高及血白蛋白水平升高等；⑥限水后病情加重[20]。其治疗中心环节是补充血容量和保持正钠平衡。依据患者细胞外液的丢失量去适当的补充患者血容量。根据尿量计算总的输液量。根据病情严重程度及低钠血症的严重程度选择单独口服补盐或联合静脉输入生理盐水或者3%的高渗盐水等方法补钠。必要时可使用氟氢可的松，直接作用于肾小管，从而减少尿钠的排出，而且同时可解决负钠平衡等问题。但要注意可能的不良反应，如低钾血症、肺水肿及高血压等[21]。

SIADH和CSWS可能同时发生而临床上出现部分特点符合SIADH,部分符合CSWS，难以鉴别，也有在SIADH后发生CSWS，故临床上有时候鉴别诊断非常困难。两者的鉴别要点有：①CSWS的血容量常下降，中心静脉压常<5 cmH2O，而SIADH 的血容量常正常或增高，中心静脉压常>5 cmH2O；②CSWS 的尿量增多，而SIADH常有少尿；③CSWS经限水疗法后加重，而SIADH限水后有效；④CSWS血细胞比容升高，SIADH正常；⑤CSWS血浆白蛋白升高，而SIADH正常；⑥CSWS 的尿素氮升高，而SIADH的尿素氮下降[22]。

4TBM合并低钠血症的预后

低钠血症影响TBM患者的预后，患者有无低钠血症以及低钠血症的严重程度，低钠血症能否被纠正明显影响着TBM患者的预后。对TBM合并低钠血症者，应该在积极治疗原发病的同时有效纠正低钠血症是改善预后、降低病死率的有效措施[7,23]。

5结语

TBM合并低钠血症发生率较高。SIADH和CSWS为TBM合并低钠血症的两个重要原因。鉴别SIADH是CSWS对于治疗TBM合并低钠血症至关重要。SIADH引起低钠血症是一种相对性的低钠血症，CSWS引起低钠血症是一种绝对性的低钠。治疗上两者有根本区别，在补钠的同时，SIADH治疗的关键是限水，而CSWS治疗的关键是补充血容量。及早发现及明确TBM合并低钠血症的原因，及时给与针对性治疗，可能有效降低TBM患者的病死率。

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《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

摘要：结核性脑膜炎(TBM)是结核病中最严重的一种。低钠血症是TBM常见的并发症。TBM合并低钠血症可加重脑水肿，导致颅内高压，甚至脑疝形成，处理不及时可危及生命。TBM合并低钠血症最重要的两个原因是抗利尿激素分泌异常综合征和脑耗盐综合征。由于两者临床表现类似，导致诊断困难，容易漏诊、误诊，如果治疗不当会导致病情加重或死亡。及早发现及明确TBM合并低钠血症的原因，及时给予针对性治疗，可能有效降低TBM患者的病死率。

关键词：结核性脑膜炎；低钠血症；抗利尿激素分泌异常综合征；脑耗盐综合征

Research advances of Tuberculous Meningitis Complicated with HyponatremiaYANGCheng-qing，LULan-ying.(DepartmentofInternalMedicineWard6,WuhanInstituteofTuberculosisControl/WuhanPulmonaryHosiptal,Wuhan430030,China)

Abstract:Tuberculous meningitis(TBM) is one of the most serious of tuberculosis.Hyponatremia is a common complication of TBM.TBM complicated with hyponatremia can aggravate cerebral edema,lead to intracranial hypertension,even cerebral hernia,and can endanger life without timely treatment.The two most important reasons of TBM complicated hypnatiremia are syndrome of inappropriate antidiuretic hormone and cerebral salt wasting syndrome.Because the clinical manifestations of the two syndromes are similar,the diagnosis is difficult,with easy missed diagnosis or misdiagnosis,and inappropriate treatment may lead to aggravation or death.Early detection and clarification of reasons for TBM complicated with hyponatremia,and timely targeted therapy,may effectively reduce the mortality of patients with TBM.

Key words:Tuberculous meningitis; Hyponatremia; Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone; Cerebral salt wasting syndrome

收稿日期：2014-09-02修回日期：2015-01-12编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.023

中图分类号：R529.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2752-03