乳腺癌超声影像特征与分子生物学之间的相关性研究进展

曹　亚，罗晓茂(综述)，杨丽春※(审校)

(1.云南楚雄州人民医院功能科，云南 楚雄 675000； 2.昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院超声影像科，昆明 650118)



乳腺癌超声影像特征与分子生物学之间的相关性研究进展

曹亚1△，罗晓茂2(综述)，杨丽春2※(审校)

(1.云南楚雄州人民医院功能科，云南 楚雄 675000； 2.昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院超声影像科，昆明 650118)

摘要：随着对乳腺癌分子生物学因子的进一步研究，越来越多的学者发现乳腺癌超声形态学表现与分子生物学因子之间存在一定相关性，通过乳腺癌的超声征象可以预测某些分子生物学因子的表达及其预后。目前，国内外选用最多的分子免疫学指标有雌激素受体、孕激素受体、人类上皮生长因子受体2、血管内皮生长因子、抑癌基因以及增殖细胞核抗原。

关键词：乳腺癌;超声；分子免疫组化指标

乳腺癌的发病率正逐年上升，我国肿瘤登记中心目前发布的2012年报告显示，乳腺癌在全国恶性肿瘤发病率中排名第6位，在大中城市(如浙江省排名第5位)乳腺癌的发病率明显增加。近年来，大量的研究发现乳腺癌超声与分子生物学之间存在一定相关性，这种相关性为乳腺癌的诊断、治疗和预后提供了丰富的信息。现就乳腺癌的超声影像特征和分子水平的相关性研究进展综述如下。

1乳腺癌的二维及彩色多普勒超声征像

自1952年首次成功获得乳腺二维回声显示以来，经过很多国内外学者的不断探索，超声诊断技术的不断完善为乳腺癌早期诊断提供了丰富的经验，乳腺癌的超声表现为明显低回声肿块，边缘毛刺、角状边缘、小分叶、肿块前后径大于横径、肿块后方回声衰减、点状钙化、高回声晕、导管扩张[1-2]。恶性肿瘤能产生多种生长因子[3]诱导新生血管来维持生长和代谢的需要，但是新生血管的超微结构不正常，管壁由内皮细胞和肿瘤细胞组成，缺乏肌细胞，使血管壁薄，管腔大，形态不规则，扭曲，形成紊乱的血管网，部分形成动静脉瘘，这是彩色多普勒超声诊断乳腺癌的病理学基础。根据乳腺癌的彩色多普勒血流显像，血流的分布形态分为穿入型血流，周边型血流、内部型血流、无血流型[4]。采用半定量法[5]将肿块内血流信号的丰富程度分为4级：0级，肿块内未见血流信号；Ⅰ级，少量血流信号，可见1～2处点状血流，管径<1 mm；Ⅱ级，中量血流，可见一条主要血管，其长度超过肿块的半径或同时可见2～3条小血管；Ⅲ级，丰富血流，可见4条以上血管，或血管相互交通成网状，恶性肿瘤多为Ⅲ级。

2乳腺癌的分子免疫组化指标与超声征像

2.1乳腺癌相关的分子免疫组化指标随着对乳腺癌发生、发展、浸润、转移等生物学行为研究的深入，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类上皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、抑癌基因(p53)以及增殖细胞核抗原(Ki-67)的表达情况广泛应用于临床研究中，这些恶性肿瘤的分子生物学特性在一定程度上反映了乳腺恶性肿瘤的生物学行为，已经成为乳腺癌预后预测和内分泌治疗研究中的热点。CerbB-2位于染色体17q21，编码具有内在酪氨酸激酶活性细胞细胞膜蛋白，参与调节细胞生长与分化，是一种与乳腺恶性肿瘤发生密切相关的原癌基因。CerbB-2的表达与肿瘤的恶性程度呈正相关，其表达越高，恶性程度就越高，侵袭力强，临床预后差[6]。p53抑癌基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因，基因定位于17p13.1，编码正常的p53存在于核内，是一种结合蛋白，p53的功能主要体现在G1和G2/M期校正点的监测，阻滞细胞周期，促进细胞凋亡，维持基因组稳定，抑制肿瘤血管生成，如果p53基因缺失或发生突变，则使DNA损伤不能修复而使遗传信息受损的细胞进入增殖，最终发展成恶性肿瘤；肿瘤的侵袭性与p53的阳性表达呈显著正相关，随着肿瘤的进展，p53阳性表达率越高，肿瘤组织分化程度越差[7-8]。Ki-67是一种与细胞周期相关的蛋白质，其阳性说明癌细胞增殖活跃，随着Ki-67表达强度增加，肿块恶性程度增高[9]。ER、PR存在正常乳腺上皮内，与雌孕激素结合发挥作用，促进乳腺腺泡和导管的发育，在乳腺癌的发生、发展中，肿瘤细胞的ER、PR可以保留，也可以消失，根据ER、PR表达的有无，乳腺癌分为激素依赖型和非激素依赖型；激素依赖型的癌细胞生长和增殖仍受内分泌调控，非激素依赖型的癌细胞增殖则不受内分泌激素的调控，这是ER拮抗剂用乳腺癌内分泌治疗和预后评估的重要指征，ER、PR阳性表达高的癌细胞分化程度高，恶性度低，内分泌治疗效果较好，预后较好[10]。VEGF是对血管内皮细胞具有特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生，在低度恶性小叶乳腺癌中的CerbB-2、VEGF和p53表达阴性，ER和PR表达阳性[11]。

2.2微钙化与分子免疫组化指标乳腺癌灶内的微钙化多与CerbB-2、ER及PR表达相关。王怡等[12]研究认为，浸润组肿块内无钙化者的ER阳性率高、较粗钙化组的PR阳性率高，而非浸润组粗大钙化组的ER阳性率高，无钙化组的PR阳性率高，说明乳腺癌肿块内钙化与ER和PR阳性表达相关，特别是非浸润性乳腺癌中肿块内无或粗大钙化预示肿瘤侵袭性较低；浸润组中肿块内钙化在CerbB-2阴性与阳性表达组之间差异有统计学意义，提示在判断乳腺癌的恶性程度和侵袭转移方面，肿块内钙化超声表现具有一定的价值，肿块内点状钙化提示乳腺癌恶性程度高。颜丹等[13]认为，肿块伴微钙化的ER、PR阳性表达率低于内部无微小钙化灶者，且差异有统计学意义。乳腺癌灶内的微钙化多与CerbB-2、ER及PR表达相关，有微钙化的乳腺癌CerbB-2表达阳性、ER及PR表达阴性，恶性程度高；无微钙化的乳腺癌CerbB-2大多表达阴性，ER及PR表达阳性，且肿块境界稍清楚，腋窝淋巴结转移较少，肿瘤侵袭性小，预后好[13-15]。

2.3毛刺状边缘、后方声衰减、周边高回声晕与分子免疫组化指标乳腺癌边缘毛刺征的病理基础[2]是癌肿边缘向周围呈放射状伸展的短细线条影，是由乳腺小管及其周围纤维结缔组织增生形成，其间可有癌细胞浸润，亦可是单纯的导管和纤维结缔组织增生，有毛刺征的乳腺癌ER阳性表达高肿瘤恶性程度低，预后较好。报道显示毛刺征多与ER、PR阳性表达相关[13，15-21]。谷涛等[22]认为，毛刺征与VEGF的阳性表达呈正相关。黄巍等[23]、Mullerat等[7]报道，肿瘤的侵袭性与p53阳性表达呈显著正相关，认为p53是乳腺癌声像图中“毛刺征”形成的基因基础。赵颂等[24]认为，毛刺征与生存素阳性表达相关。郑敏等[25]认为，毛刺征与DNA结合抑制因子3高表达相关。

后方回声衰减[2]是声区内穿过组织的超声减少，致使肿瘤后方的回声减少，后方回声衰减最常见于乳腺浸润性导管癌和低度恶性的管状癌，由于肿瘤生长缓慢，足以让结缔组织发生强烈的反应，使超声的穿透能力减弱。后方回声衰减与ER、PR阳性表达呈正相关[17，19-20，25-26]，有后方回声衰减的肿瘤恶性程度低，但是后方回声增强及ER阴性表达提示恶性程度高[26]。Gaiane等[27]认为，ER表达阴性的乳腺导管原位癌恶性程度高，体积大，病灶后方回声衰减。

周边高回声晕[28]在病理上与癌组织浸润及周围纤维结缔组织的反应性增生有关，高回声晕与ER、PR表达阳性相关，提示恶性程度低，预后好[12，19]。

2.4恶性肿瘤的大小与分子免疫组化指标陈伟财等[29]报道，肿块>20 mm的ER、PR阳性表达率低，HER-2、Ki-76阳性表达力高。文献报道[19]，肿块<20 mm无腋窝淋巴结转移的ER、PR阳性表达率高，而肿块≥20 mm的CerbB-2的表达阳性高，差异有统计学意义，且ER、PR表达阳性者预后较好，CerbB-2表达阳性者预后差。黄巍等[23]报道，乳腺癌肿瘤的大小与Ki-67阳性表达相关。赵红佳等[30]报道，肿瘤体积大小与Ki-67、VEGF共同表达呈正相关。CerbB-2及Ki-67阳性表达高的乳腺癌预后相对较差。

2.5肿块内部回声与分子免疫组化指标从组织病理学上来讲，乳腺癌的恶性程度越高，其生长速度越快，肿块内部因供血不足而出现坏死，肿块内部出现坏死，其组织学级别较高，更具有生物学侵袭性[31]。肿块的内部回声与VEGF阳性表达相关[22]，内部有坏死的癌肿VEGF阳性表达率显著高于无坏死者，并且肿瘤的组织学级别较高,更具生物学侵袭性。文献报道[15]，肿块的内部回声是否均匀与ER、PR、CerbB-2、p53以及Ki-67免疫指标阳性表达率无相关性。

2.6超声多普勒成像与分子免疫组化指标黄巍等[23，32]报道，穿入型血流与VEGF和Ki-67阳性表达呈正相关，与p53阳性表达呈正相关，癌灶的血流越丰富，Ki-67和p53阳性表达率越高。CerbB-2表达阳性[12，16-18，21，33]在血流丰富的恶性肿瘤中明显高于血流稀少的恶性肿瘤。研究认为[25]，肿块内血流丰富、高速血流与生存素阳性表达相关，可能具有更高的恶性程度和侵袭转移性。

2.7腋窝淋巴结转移与与分子免疫组化指标有腋窝淋巴结转移的乳腺癌，ER表达阳性率低，CerbB-2表达阳性率增高[16-19，21，30]。文献表明[23]，乳腺癌伴淋巴转移与CerbB-2和p53阳性表达呈显著正相关，与Ki-67阳性表达呈显著正相关，与PR阳性表达呈显著负相关。研究认为，腋窝淋巴结转移与生存素阳性表达相关[25]。

2.8超声造影与分子免疫组化指标张建兴等[34]认为HER-2(+++)时超声造影开始增强时间及峰值时间明显提前，HER-2表达增加血管数量也增加。郭婧慧等[35]认为，CerbB-2(-～+)组超声造影呈等-低增强、均匀增强、边界清晰增强，CerbB-2(++～+++)组呈高增强、不均匀增强、边界不清晰增强。赵红佳等[30]认为，超声造影时早增强、高增强、肿瘤大小、肿瘤分期与Ki-67和VEGF共同表达呈正相关。

3小结

近年来，很多文献报道了分子生物学因子ER、PR、CerbB-2表达与乳腺癌超声征象间存在的相关性研究，少部分文献也报道了分子生物学因子p53、Ki-67以及VEGF表达与乳腺癌超声征象间的相关性研究。乳腺癌超声征象毛刺征、后方回声衰减、周边高回声晕与分子生物学因子ER、PR表达相关，预示肿瘤恶性程度低，预后好；肿瘤的大小、微钙化、回声不均、淋巴结转移、丰富血供、穿支血流与分子生物学因子CerbB-2、p53、Ki-67以及VEGF表达相关，预示肿瘤恶性程度高，预后差。这些研究使超声影像学从形态研究向功能研究，从宏观研究向微观研究转变。相信随着乳腺癌基础研究的不断深入、分子医学和超声影像诊断学的不断发展，超声医学影像学将在乳腺癌早期检测和诊断、生物学评价、疗效检测和预后评估等方面给临床治疗提供更丰富的信息。

参考文献

[1]Kobayashi T.Review:ultrasonic diagnosis of breast cancer[J].Ultrasound Med Biol，1975,1(4):383-474．

[2]Stavros AT,Thickman D,Rapp CL.Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[J].Radiology，1995，196(1):123-134．

[3]Papetti M,Herman IM.Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis[J].Am J Physiol Cell Physiol,2002,51(5):C947-

970．

[4]朱庆莉，姜玉新，孙强，等.乳腺癌的彩色多普勒血流分布特征与组织病理学对照研究[J].中国医学影像技术，2005，21(10):1516-1518．

[5]Alder DD,Carson PL,Rubin JM,etal.Doppler ultrasound color flow Imaging in study of breast cancer:preliminary findings[J].Ultrasound Med Biol，1990,16(6):553-558．

[6]Tsutsui S,Ohno S,Murakami S,etal.Prognostic value of c-erbB2 expression in breast cancer[J].J Surg Oncol,2002,79(4):216-223．

[7]Mullerat J,Deroide F,Winslet MC,etal. Proliferation and p53 expression in anal cancer precursor lesions[J].Anticancer Res,2003, 23(3C):2995-2999.

[8]Friedrichs K,Gluba S,Eidtmann H,etal. Overexpression of P53 and prognosis in breast-cancer[J].Cancer,1993,72(12):3641-

3647．

[9]Brett D,Peter B,Bethwaite A,etal.Proliferation of renal cell carcinoma assessed by fixation-resistant polyclonal Ki-67 antibody labeling.Correlation with clinical outcome[J].Cancer,1995,75(11):2714-2719．

[10]Paradiso A,Mangia A,Barletta A,etal.Mammography and morphobiologic characteristics of human breast cancer[J].Tumori,1993,79(6)：422-428．

[11]Biglia N,Mariani L,Sgro L,etal.Increased incidence of lobular breast cancer in women treated with hormone replacement therapy:implications for diagnosis,surgical and medical treatment [J].Endocr Relat Cancer,2007,14(3):549-567．

[12]王怡，费小春，周庆华.乳腺癌超声BI-RADS与ER、PR、CerbB-2的相关性分析[J].中国超声医学杂志，2013，29(2):121-126．

[13]颜丹，何文，邬冬芳,等.乳腺癌超声声像图表现与免疫组化指标的关系及意义[J].临床超声医学杂志，2008，10(10):659-661．

[14]徐易，刘莹，杨先.乳腺癌超声显像簇状钙化点与C-erbB-2表达的相关性研究[J].中国超声医学杂志，2011，27(12):1057-1059．

[15]庞彩霞，李智贤，丁雪明,等.乳腺浸润性导管癌:超声征象与ER、C-erbB-2表达的关系[J].中国医学影像技术，2009，25(3):449-452．

[16]程月红，江峰.乳腺癌超声表现与ER、PR、C-erbB-2表达的相关性研究[J].吉林医学，2012，31:6749-6750．

[17]陈菲，李玉宏，吴凤霞.乳腺癌超声特征及其与ER、PR、C-erbB-2表达关系及临床意义[J].中国医学工程，2012，20(5):28-31．

[18]吴俊，曹永政，彭格红.乳腺癌超声特征与分子生物学指标的相关性研究[J].中国临床医学影像杂志，2009，20(9):689-692．

[19]李英华，杨丽春，丁云川.乳腺浸润性导管癌超声征象与ER、PR、C-erbB2表达的相关性研究[J].临床超声医学杂志，2008，10(7):452-454．

[20]张龙方，姚克纯，汪娜,等.绝经后乳腺浸润性导管癌超声表现与雌激素受体、孕激素受体表达的关系[J].解放军医学杂志，2008，33(6):734-736,739．

[21]曾红艳，曹永政，彭格红,等.乳腺癌超声征象与ER、PR、C-erbB-2 表达的相关性研究[J].中国医学影像技术，2007，23(12):1827-1830．

[22]谷涛，傅庆昭，马吉吉,等．乳腺癌超声形态学表现与病理、分子生物学的相关性研究[J]．中国超声医学杂志，2005，21(7)：503-505．

[23]黄巍，程文，向佳兵,等.乳腺癌声像图征象与分子生物学之间的相关性研究[J].中国超声医学杂志，2010，26(11):970-973．

[24]赵颂，夏琼，沈汉斌.乳腺癌超声表现与survivin mRNA表达的相关性[J].中国临床医学影像杂志，2010，21(3):195-197．

[25]郑敏，穆丹梅，戴险峰,等.乳腺浸润性导管癌超声表现与病理及Id2、Id3mRNA表达关系的研究[J].中国医学影像技术，2009，25(2):202-206．

[26]Irshad A,Leddy R，Pisano E，etal.Assessing the role of ultrasound in predicting the biological behavior of breast cancer[J].Am J Roentgenol，2013，200(2):284-290．

[27]Gaiane MR,Henry MK,Marion ES,etal.Clinicopathologic,mammographic,and sonographic features in 1,187 patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast by estrogen receptor status[J].Breast Cancer Res Treat，2013，139(3):639-647．

[28]王燕，刘明瑜，吴祥德,等.乳腺肿块超声显像与病理组织学的联系[J].中国超声医学杂志，1996，12(3):16-19．

[29]陈伟财，何劲松，吴恢升,等.乳腺癌分子生物学指标的表达及与临床病理特征分析[J].山西医科大学学报，2013，44(1):9-12．

[30]赵红佳，董宝玮，欧阳秋芳,等.乳腺癌超声造影特点、中医证型与Ki-67表达的相关性研究[J].中国超声医学杂志，2009，25(8):742-745．

[31]Tan PH，Ho JT，Ng EH，etal.Pathologic-radiologic correlations in screen-detected ductal carcinoma in situ of the breast:findings of the Singapore breast screening project[J].Int J Cancer,2000,90(4):231-236.

[32]黄巍，程文，高崧瀛，等.乳腺癌彩色多普勒血流分布类型与分子生物学的相关性研究[J].临床超声医学杂志，2010，12(11)：1008-6978．

[33]Chen ST，Kuo SJ，Wu HK，etal.Power Doppler breast ultrasound:association of vascularization and ER/c-erbB-2 co-expression in invasive breast carcinoma[J].Breast Cancer,2013,20(2):152-

158．

[34]张建兴，宋光辉，蔡丽珊.HER2表达与乳腺癌超声造影表现的相关性研究[J].中华超声影像学杂志，2011，20(10):853-856．

[35]郭婧慧，董晓秋，邵小慧,等.乳腺浸润性导管癌超声造影与CerbB-2基因表达的相关性分析及临床价值[J].中国超声医学杂志，2011，27(9):789-792.

The Correlation between Signs of Ultrasound and Molecular Biology Index of Breast CarcinomaCAOYa1，LUOXiao-mao2，YANGLi-chun2.(1.DepartmentofFunctionalMedicine,ChuxiongPeople′sHospital,Chuxiong675000,China; 2.DepartmentofUltrasound,theThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanProvinceTumorHospital,Kunming650118,China)

Abstract:With the further study of molecular biology factors of breast cancer,more and more scholars have found that there is a certain correlation between ultrasonographic morphologic features and molecular biology factors of breast cancer,expression and prognostic of some molecular biological factors can be predicted by ultrasonographic signs of breast cancer.At present,estrogen receptor, progesterone receptor,human epidermal growth factor receptor 2,vascular endothelial growth factor,tumor suppressor gene and proliferating cell nuclear antigen are mostly selected as molecular immunological indexes in the domestic and oversea field.

Key words:Breast carcinoma; Ultrasonography; Molecular immunological index

收稿日期:2014-12-16修回日期：2015-04-29编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.039

中图分类号：R730.41; R364.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3370-03