糖尿病肾病的发病机制及治疗进展

余　翠，熊钱颖，王李卓(综述)，高家林(审校)

(1.皖南医学院弋矶山医院内分泌科，安徽 芜湖 241000； 2.皖南医学院生化教研室，安徽 芜湖 241000)



糖尿病肾病的发病机制及治疗进展

余翠1△，熊钱颖1△，王李卓2(综述)，高家林1※(审校)

(1.皖南医学院弋矶山医院内分泌科，安徽 芜湖 241000； 2.皖南医学院生化教研室，安徽 芜湖 241000)

摘要：糖尿病肾病发病机制复杂，遗传因素、高血糖、氧化应激、炎性反应及细胞因子等参与了其发生、发展。临床治疗包括控制血糖、控制血压、调节脂代谢等基础治疗，但疗效局限；针对发病机制的特异性治疗正在不断探索中，主要包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类、维生素D类似物、内皮素拮抗剂、晚期糖基化终末产物抑制剂、免疫抑制剂等多种药物。

关键词:糖尿病肾病；发病机制；治疗

糖尿病肾病是糖尿病常见的、严重的微血管并发症。近年来，随着糖尿病患者的增加，糖尿病肾病患病率也在不断提高，已成为1型糖尿病死亡的首位原因，在2型糖尿病中也仅次于大血管并发症，同时也是引起终末期肾病的重要原因，已成为危害人类健康的重要杀手[1]。治愈糖尿病肾病刻不容缓。但目前的治疗尚未取得满意效果，只能延缓其进展，因此针对发病机制的特异性治疗十分必要。而目前糖尿病肾病的发病机制尚未明确，可能是多因素共同作用的结果。全面深入了解糖尿病肾病机制有助于早期诊断和防治，现就糖尿病肾病的发病机制及治疗进展予以综述。

1糖尿病肾病的发病机制

1.1遗传因素糖尿病肾病发病的遗传易患性及家族聚集性提示了遗传因素在其发病过程中的重要性。目前研究认为，糖尿病肾病是多基因疾病，与醛糖还原酶基因、晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products，AGEs)受体基因、葡萄糖转运蛋白1基因、血管紧张素转换酶基因、内皮型一氧化氮合酶基因等多种基因有关[2]。阐明这些基因在糖尿病肾病发病机制中的作用，可为诊断、治疗提供新的方法，仍需不断探索。

1.2糖代谢异常

1.2.1多元醇通路的激活多年来的研究证明，多元醇通路的活性与糖尿病肾病的发生密切相关，正常情况下该通路的葡萄糖代谢很少，长期高糖作用下激活醛糖还原酶，使该通路代谢增强，导致山梨醇堆积引起细胞肿胀、氧化应激增强，从而导致细胞功能障碍，损伤肾小球和肾小管功能[3]。

1.2.2AGEs长期高血糖使体内大分子物质(核酸及蛋白质等)非酶糖基化形成AGEs，AGEs在肾脏积累，可使肾小球基底膜结构改变，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)增多，最终导致肾小球硬化和蛋白尿产生；此外，AGEs与其受体结合，可激活细胞信号转导通路，释放细胞因子及炎性介质，促进糖尿病肾病的发生、发展[4]。

1.2.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)PKC是参与细胞内信号转导的蛋白激酶，在人体的各组织内广泛分布，参与细胞的增殖、分化和凋亡的调节。长期高糖状态激活PKC，导致肾小球毛细血管通透性增加，刺激系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多，上调细胞因子和黏附分子在肾小球系膜细胞中的表达，加速肾小球损伤[5]。

1.2.4氧化应激增强氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，氧化系统和抗氧化系统之间严重失衡，导致组织损伤，其与糖尿病肾病的发生密切相关，被认为是其发病机制的共同通路之一。活性氧类(reactive oxygen species，ROS)是有氧代谢的产物，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活化、多元醇通路的激活、AGEs的积累等多种途径促进氧化应激的增强和ROS的生成，过多的ROS激活PKC、各种细胞因子及转录因子，导致肾小球ECM沉积，引起肾小球纤维化[6]；同时，过多的ROS又激活多元醇通路，增加AGEs的生成，进一步加重肾脏的损害。

1.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活RAAS的激活在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用，其通过引起肾脏血流动力学紊乱、促进炎性因子的分泌等途径导致肾功能障碍。研究表明，肾素及其受体能增加转化生长因子 (transforming growth factor，TGF) β的表达，刺激纤溶酶原激活物抑制物1和纤维黏连蛋白的生成，引起肾小球硬化和肾脏纤维化[7]。血管紧张素Ⅱ在RAAS中占有重要地位，其活性的增加可导致TGF-β的过度表达、ECM的沉积和肾小球硬化[8]。当然，醛固酮也起到了举足轻重的作用，其促进ECM的沉积，引起肾脏纤维化[9]。

1.4内皮系统内皮素是已知最强的缩血管物质，被证实能通过收缩血管、促进炎症反应、激活氧化应激、增加血管剪切力等机制参与糖尿病肾病的进展，而这些因素又反过来促进内皮素的分泌，形成了恶性循环，引起肾小球硬化和系膜基质增殖及足细胞减少，损伤肾脏[10]。

1.5炎性反应目前的观点认为糖尿病肾病是一种炎症性疾病，各种炎性因子(如C反应蛋白、单核趋化蛋白1、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α等)释放增多，促进巨噬细胞的浸润，导致肾小球基底膜产生增多和降解减少以及肾小管纤维化，加速肾小球的硬化[1]。

1.6细胞因子近年来的研究证实，大量细胞因子的激活参与了糖尿病肾病的发生、发展，与其有关的细胞因子主要有TGF-β、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子等[11]。它们相互影响和制约，引起血流动力学改变，促进细胞增殖和分化，引起ECM沉积和肾间质纤维化。

1.7自噬最近有学者指出，自噬参与糖尿病肾病的发病机制，特别与肾小管上皮细胞、足细胞内环境稳定有着密切联系，并有可能成为治疗糖尿病肾病新的靶点，但具体如何参与其发病还有待进一步研究[12]。

2糖尿病肾病的治疗

2.1基础治疗

2.1.1控制血糖研究证实，强化控制血糖能够有效降低糖尿病的微血管并发症，而且不仅要控制血糖在正常范围内，减少血糖波动也至关重要，急性血糖波动较持续的高血糖状态更能促进氧化应激的发生，引起肾脏损伤[13]。目前的降糖药有口服降糖药物和胰岛素，对于糖尿病肾病患者要尽早选用胰岛素，以减少血糖波动和经肾脏代谢的药物对肾脏的损伤。对于不能选用胰岛素的患者也应尽可能选择对肾脏损伤较小的药物(如第二代磺脲类格列喹酮、噻唑烷二酮类及α糖苷酶抑制剂)。

2.1.2控制血压控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少糖尿病肾病的发生、发展。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为糖尿病肾病患者降血压的首选药物，除了具有良好的降压效果外，还可通过减少足细胞损伤、抑制炎症反应、减轻氧化应激等途径减轻肾小球硬化，缓解糖尿病肾病患者的蛋白尿、肾小球硬化、肾小管间质纤维化的进展[14]，因此，已作为非高血压糖尿病肾病患者的常规治疗。最近的临床试验发现，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物不仅不能延缓糖尿病肾病的进程，反而增加了高血钾和急性肾损伤的风险[15]，这对之前认为两药联用肾脏保护效果更好提出了质疑，因此需要更多的临床试验证实其效果和安全性。当降压效果仍不理想，可联合钙离子拮抗剂、利尿剂等其他类降压药物，如醛固酮拮抗剂螺内酯片即可作为补充治疗，安全又有效[16]。

2.1.3调节脂代谢糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代谢异常，高血脂除引起动脉硬化外，还能直接损伤肾脏，已成为糖尿病的独立危险因素，因此降血脂也十分重要[17]。常用的降脂药有他汀类、贝特类。近年来的研究表明，他汀类药物在调脂作用的同时，还对肾脏起一定的保护作用，且该作用不完全依赖其降脂作用，而与抑制各种炎性因子、生长因子的表达等方面有关[18]。

2.2特异性治疗

2.2.1肾素抑制剂RAAS的激活在糖尿病肾病的发展过程中起重要作用，肾素是RAAS启动及限速环节，直接阻断肾素是抑制RAAS的最有效策略。阿利吉仑是新一代口服肾素抑制剂，2007年于美国批准上市，用于治疗高血压，其能特异性抑制肾素活性，对心血管及肾脏有重要保护作用[19]。Wang等[20]的研究也证实，阿利吉仑在肾脏保护方面类似缬沙坦，能够减轻肾脏纤维化、抑制炎症反应和脂质沉积，明显减轻肾脏损害。肾素的直接抑制剂有望成为治疗糖尿病肾病的有效武器。

2.2.2维生素D类似物研究表明，维生素D缺乏或不足与肾病是相关的[21]。维生素D及其类似物可能通过抑制RAAS、ECM沉积、炎性因子分泌、系膜细胞增殖及保护足细胞等途径改善糖尿病肾病的病理过程，从而保护肾脏功能[22]。Zhang等[23]设计应用RAAS抑制剂联合维生素D类似物治疗糖尿病肾病，帕立骨化醇联合洛沙坦的新型治疗方案取得了良好的协同效应，明显减少了肾小球硬化和蛋白尿生成，这为糖尿病肾病的治疗提供了新的治疗方案。

2.2.3醛糖还原酶抑制剂多元醇通路的激活在糖尿病肾病的发病机制中起了重要作用，醛糖还原酶是多元醇通路的关键酶，醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病肾病在理论上是可行的。日本的一项临床试验证实了醛糖还原酶抑制剂(依帕司他)的疗效，治疗组服用依帕司他，5年后尿蛋白排泄率仅轻度升高，血肌酐上升幅度明显小于对照组，表明了依帕司他治疗糖尿病肾病的良好效果[24]。

2.2.4AGEs抑制剂最早研究的氨基胍通过抑制AGEs的生成，保护肾脏功能[25]。最近发现的一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂衍生物R-147176，可通过抑制氧化应激和糖基化，抑制AGEs的形成，从而对肾脏起保护作用[26]。

2.2.5PKC抑制剂PKC的激活被认为在糖尿病肾病的发病机制中起了重要作用，PKC抑制剂可能成为治疗糖尿病肾病的新方法。已有临床试验证实，PKC抑制剂—Ruboxistaurin在减少糖尿病肾病患者尿蛋白、延缓肾小球纤维化、保护肾脏功能方面的良好效果[27]，值得继续研究其大规模长期的临床效果。

2.2.6内皮素拮抗剂试验证明，内皮素拮抗剂阿魏酸钠对以RAAS阻滞剂为基础治疗的糖尿病肾病中晚期患者的降蛋白效果明显，不同剂量阿魏酸钠试验组的尿蛋白排泄率均有不同程度的下降[28]。此外，由1392例2型糖尿病患者参加的试验也证明了阿魏酸钠能明显降低尿微量白蛋白与肌酐比值，但由于试验组发生的心血管事件(体液潴留和充血性心力衰竭)明显高于对照组而使试验被迫中止[29]。从目前的研究来看，阿魏酸钠联合RAAS阻滞剂进一步降低蛋白尿的治疗方法是可行的，但需要更多的临床研究证实其安全性。

2.2.7抗氧化剂基于氧化应激在糖尿病肾病发病过程中的重要作用，抗氧化治疗也逐渐受到重视，常见的抗氧化剂维生素C、维生素E均能抑制脂质过氧化反应，降低氧化应激水平，降低尿蛋白排泄率、减轻肾脏肥大和肾小球基膜增厚[30]；临床常用的他汀类降脂药物可能通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性降低氧化应激水平[31]；常用的降压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等也具有较强的抗氧化作用[32]，但目前尚未得到满意效果，仍需不断探索。

2.2.8免疫抑制剂霉酚酸酯在治疗糖尿病肾病方面表现出了良好的治疗效果，其能明显抑制单核细胞及ECM沉积，减轻肾脏肥大和尿蛋白的排出，与血管紧张素转换酶抑制剂类药物联用后效果更佳[33]。新型免疫抑制剂来氟米特也表现出了类似的治疗效果，其能抑制糖尿病肾病大鼠肾组织炎性因子和细胞因子的表达，减轻肾脏炎症反应，从而减轻肾脏损害[34]。可见，免疫抑制剂治疗糖尿病肾病也是值得探索的。

2.2.9抗生素类药物最近的研究认为炎症反应参与了糖尿病肾病的发生、发展，因此有学者提出了用抗生素来治疗糖尿病肾病。Tone等[35]用红霉素治疗糖尿病肾病大鼠，能明显减少蛋白尿，减轻肾小球肥大、系膜扩张，降低巨噬细胞浸润和细胞间黏附分子1在肾组织的表达，其主要通过抑制核因子κB途径的激活来降低细胞间黏附分子1的产生和巨噬细胞浸润，从而改善肾功能。有学者将克拉霉素应用于糖尿病肾病患者的小范围临床试验也取得了不错的效果，其机制可能是通过减少肾脏单核趋化蛋白1的产生来保护肾功能[36]。抗生素治疗为糖尿病肾病提供了治疗的新方法，但仍需要大规模、长期的临床试验来证明其有效性和排除其不良反应。

2.2.10过氧化物酶增殖物受体激活剂非内贝特通过激活过氧化物酶增殖物受体参与对脂质的调节，降低三酰甘油和总胆固醇水平，提高高密度脂蛋白的浓度；此外，它还能减弱肾脏的氧化应激和炎症反应，减少肾脏纤维化，从而延缓糖尿病肾病的发展，保护肾脏功能[37]。噻唑烷二酮类药物吡格列酮也可通过激活过氧化物酶增殖物受体而降低血糖、减少胰岛素抵抗、降低核因子κB、单核趋化蛋白1和TGF-β水平等，从而减轻炎症反应[38]。

2.2.11前列腺素类似物贝前列素钠是一种前列腺素类似物，动物实验表明，贝前列素钠能保护肾脏、提高肾功能，明显减少尿蛋白，其机制可能是减少氧化应激和炎性因子的产生[39]。也早有临床试验证实了贝前列素钠在缓解早期糖尿病肾病方面的疗效[40]，其可能成为治疗糖尿病肾病的新途径。

2.3其他治疗糖尿病肾病一旦进入终末期阶段常伴有心肺功能障碍，此时除了更严格的血压控制和低蛋白摄入外，透析是延长寿命、改善生活质量的重要手段。此外，肾移植也是终末期肾病治疗的重要手段，但由于肾源不足，费用昂贵，限制了其发展。因此，临床上要强调糖尿病肾病患者早期诊断、及早治疗，以延缓或阻止进入终末期肾病。

3小结

不断阐明糖尿病肾病的发病机制并研究出针对发病机制的治疗药物是广大学者的共同课题。糖尿病肾病是多种致病因素共同作用的结果，基因及自噬在糖尿病中的作用将是研究热点，糖尿病肾病的治疗是一个综合治疗过程，在控制好血压、血糖、血脂的基础上，针对发病机制的特异性治疗也在不断取得进展，相信在不久的将来，糖尿病肾病一定会得到更好的治疗甚至治愈。

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Recent Progress in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy and Its TreatmentYUCui1,XIONGQian-ying1,WANGLi-zhuo2,GAOJia-lin1.(1.DepartmentofEndocnnologyandMetabolism,YijishanHospitaltoWannanMedicalCollege,Wuhu241000，China; 2.DepartmentofBiochemistry,WannanMedicalCollege,Wuhu241000，China)

Abstract:The pathogenesis of diabetic nephropathy is complicated,and is considered to be related with gene,hyperglycemia,oxidative stress,inflammatory reaction,cytokines.Its clinical treatment includes control of glucose and blood pressure,regulation of lipid metabolism,but the curative effect is limited.With an increasing understanding of the pathogenesis of diabetic nephropathy,many specific therapies have emerged,including angiotensin converting enzyme inhibitors,angiotensin II receptor antagonist,stains,vitamin D,endothelin antagonists,advanced glycosylation end product inhibitors,immune inhibitors and so on.

Key words:Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Treatment

收稿日期：2015-02-05修回日期：2015-03-31编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81471002)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.036

中图分类号：R587.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3944-04