心脏X综合征发病机制及治疗的研究进展

朱　海(综述)，王志禄(审校)

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.兰州大学第一医院心内科，兰州 730000)



心脏X综合征发病机制及治疗的研究进展

朱海1△(综述)，王志禄2※(审校)

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.兰州大学第一医院心内科，兰州 730000)

摘要：心脏X综合征患者通常具有心绞痛或类似心绞痛的症状，心电图及运动平板试验出现ST段压低，而冠状动脉造影却完全正常。本病多见于围绝经期的妇女，会影响患者的生活质量，并且在一些特定的患者中预后较差。传统的抗心绞痛治疗方法的疗效有限(如硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂及尼可地尔等)，与本病病因不明、治疗仅限于对症有关。因此，明确本病病因，根据病因给予相应治疗，是目前急需解决的问题。

关键词：心脏X综合征；发病机制；炎症反应；微血管功能紊乱；治疗

心脏X综合征(cardiac syndrome X,CSX)通常指运动后心绞痛样疼痛,运动负荷试验时出现ST段压低,冠状动脉造影示冠状动脉完全正常,患者不伴随可以影响血管功能的心脏或全身系统性疾病(如高血压或糖尿病)。CSX多好发于围绝经期的女性，反复的胸痛症状常使患者生活质量下降，导致过度的检查及治疗，加重患者的经济负担及社会资源的浪费，因此该病的有效管理是对临床医师的挑战。目前，CSX的病因尚未完全明确，也缺乏明确的治疗指南，现就该病的发病机制及治疗研究进展进行综述。

1发病机制

1.1炎症反应炎症反应与内皮功能紊乱有紧密的联系。炎性因子直接参与炎症反应，损伤血管内皮，减少一氧化氮及前列环素的释放，并激活内皮细胞释放内皮素及内皮素样免疫复合物，导致血管内皮舒缩功能异常。此外，炎性因子有促进血管内皮增生的作用，导致内膜增厚，影响内皮功能，这些因素可能会导致CSX患者出现心肌局部缺血症状，胸痛症状的发生以及心电图的改变。

循环血液中C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的水平增加与CSX患者血管异常相关。Atmaca等[1]前瞻性地纳入了59例CSX患者以及51例健康者，分别测定两组人群高敏CRP(high-sensitive CRP,hs-CRP)和白细胞的水平，并通过检测肱动脉血流介导性舒张功能来评价两组人群的血管内皮功能，结果显示患病组hs-CRP水平明显高于对照组，中性粒细胞计数也较对照组明显升高。此外，两组人群肱动脉血流介导性舒张功能的检测提示患病组内皮功能显著降低，提示hs-CRP 水平及白细胞计数可以作为临床评估CSX患者血管内皮炎症程度的指标。Demirkol等[2]测定了288例志愿者的中性粒细胞胞/淋巴细胞比值(neutrophils/lymphocytes ratio,N/L ratio)及颈动脉内膜中层厚度，结果显示CSX、冠心病(coronary heart disease,CHD)组患者N/L及颈动脉内膜中层厚度均较对照组显著增高，而CSX与CHD患者则差异无统计学意义，且N/L与颈动脉内膜中层厚度呈明显正相关，表明炎症导致的内皮功能紊乱可能是CSX的发病机制之一。穿透素3是新发现的一种炎症标志物，血浆穿透素3水平在血管炎、急性心肌梗死、全身感染、败血症、不稳定型心绞痛及心力衰竭中均有不同程度升高，Büyükkaya等[3]研究发现,血浆穿透素3水平在CSX及CHD组患者中显著升高，CSX组与CHD组间同样差异无统计学意义，而血浆穿透素3水平与hs-CRP 水平只有很微弱的相关性。以上研究表明，CSX可能存在与CHD相似的炎症反应，且参与炎症反应的因子大致相同，至于两者为何导致了截然相反的冠状动脉造影结果，是否由于CSX还有其他发病机制参与，则需要进一步研究。

CD40L是一种肿瘤坏死因子，参与了内皮激活以及动脉粥样硬化形成，与其受体CD40一起表达于血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核吞噬细胞等细胞，它可以活化T淋巴细胞及血小板，并且有多种促炎症反应及动脉粥样硬化形成的功能。CD40L常表现为可溶的、生物活性更高的形态——sCD40L。Dominguez-Rodriguez等[4]研究发现，sCD40L在CSX患者中显著升高，并且通过多变量调整，证实sCD40L是预测CSX患者严重缺血负担的唯一独立预测因子，CD40L在CSX病理过程中扮演的角色还需更多的研究来证实。

红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)是反映红细胞体积及异质性的一项指标，炎症反应可能会影响红细胞细胞膜，扰乱红细胞的成熟，从而引起RDW升高。有报道，RDW与包括CRP及红细胞沉降率等在内的炎症指标有很强的相关性，一些潜在的炎症反应会导致RDW升高，可能与临床不良后果有关[5]。Demirkol等[6]比较了CSX组、CHD组及对照组患者的RDW水平，结果显示,RDW在CSX及CHD组患者中显著增高，提示CSX的发病可能与血管炎症有关，但仍需要大型的前瞻性研究来证明。

1.2微血管功能紊乱和内皮功能受损微血管功能紊乱是指直径<500 μm的冠状动脉舒缩功能调节的异常。虽然这些小动脉不能在冠状动脉造影术中显影，但却是冠状动脉血管阻力及血液灌注的决定性因素，CSX患者多伴有微血管功能紊乱，导致局部缺血，从而诱发胸痛。Panting等[7]使用心脏核磁共振检测发现，CSX患者应用腺苷后心内膜下血液灌注增加不足。Ong等[8]发现，CSX女性患者心外膜血管及微血管常对乙酰胆碱产生收缩血管的反应，提示CSX患者的微血管功能紊乱。血管正常舒缩功能的维持主要依靠血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子的平衡，内皮功能受损是导致微血管功能紊乱的主要原因之一，内皮覆盖于血管腔，主要依靠一氧化氮来调节血流量，内皮功能受损会引起血管收缩/舒张比失衡，抗炎及抗凝因子释放减少，并且降低一氧化氮的生物利用度，从而影响微血管功能，导致冠状动脉血流灌注不佳，引起CSX患者胸痛症状。Kolasinska-Kloch等[9]报道了CSX患者循环中一氧化氮的基础值降低，并且一氧化氮/内皮素1的比值也下降，提示CSX患者内皮功能受损可能与CHD相似。

1.3痛阈降低CSX患者对疼痛的敏感性增加，具体机制尚不明确，可能是CSX患者频繁的缺血症状影响了心脏传入神经的末梢，导致机体超常感知一些平常无痛的刺激，而炎症反应和代谢异常也可能对神经末梢有一定影响，而这些神经末梢功能受损后，可能会反过来加重微血管功能紊乱，减少冠状动脉血流。在前述Panting等[7]的研究中，90%的CSX患者在使用腺苷后出现了严重的胸痛。Rosen等[10]对在多巴胺负荷试验中出现胸痛的CSX患者采用正电子断层发射造影术检查，发现这些患者右侧前脑岛和岛盖部连接处活动增加，推测可能是由于大量来自心脏的痛觉的传入信号影响了丘脑的功能而引起的。

1.4其他因素

1.4.1氧化应激Seydi-Shirvani等[11]纳入28例CSX患者，将丙二醛作为评价脂质过氧化的指标，谷胱甘肽和过氧化物歧化酶作为抗氧化的指标，与对照组比较，结果示CSX患者丙二醛水平升高,而谷胱甘肽和过氧化物歧化酶水平降低，提示CSX患者存在系统性的氧化应激。

1.4.2磷酸甘油醛脱氢酶基因过表达Dabek等[12]研究发现，相对于对照组，CSX患者体内磷酸甘油醛脱氢酶基因存在过表达，可能与CSX患者炎症反应或葡萄糖代谢障碍有关。同时，CSX患者磷酸甘油醛脱氢酶基因的转录活性各不相同，表明其不适宜作为CSX的标准内源性控制因素。

1.4.3平均血小板容积增加血小板在血栓形成及动脉粥样硬化的病理过程中起重要作用，平均血小板容积是监测血小板活动的指标，反映了血小板的生产速度及活化程度，Demirkol等[13]将236例志愿者分为3组(CSX组、CHD组及对照组)，比较3组间的平均血小板容积，结果显示相对于对照组，平均血小板容积水平在CSX组及CHD组明显升高，而CSX组与CHD组平均血小板容积水平比较差异无统计学意义，提示除内皮功能紊乱外，动脉粥样硬化可能也参与了CSX的病理过程。嗜酸粒细胞是血管收缩和血栓形成中的关键物质，Demir等[14]发现CSX患者中嗜酸粒细胞及平均血小板容积水平均高于对照组，而两者是否有关联，则需进一步研究。

2治疗进展

2.1β受体阻滞剂治疗β受体阻滞剂是治疗心绞痛的一线药物，其可以减少心肌耗氧量和心绞痛发作，增加运动耐量。奈必洛尔是一种强效、选择性的第3代β受体阻滞剂，阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍，其具有更高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性。Sen等[15]比较了奈必洛尔与美托洛尔的疗效，结果显示奈必洛尔可以更大程度地增加血浆不对称二甲基精氨酸、L-精氨酸及一氧化氮水平，从而更好地改善血管内皮功能，增加患者的运动耐量。Kayaalti等[16]给予20例CSX患者 5 mg/d 奈必洛尔口服，4周后检查发现，hs-CRP、血管性血友病因子、人血纤维蛋白原等炎性因子显著下降，而肱动脉内径以及反应性充血后肱动脉内径则显著增加，提示奈必洛尔具有改善CSX患者内皮功能的作用，至于奈必洛尔对CSX患者长期预后的影响，还需要更多的研究来明确。

2.2他汀类药物一些临床研究和实验证据证明,他汀类药物可以通过降低胆固醇和(或)非降低胆固醇两种途径改善内皮功能，其中的具体机制目前尚不明确。Kayikcioglu等[17]通过实验证实应用他汀类药物治疗后，CSX患者运动耐量得到了明显提升(运动应激试验中运动的时长、心电图的改变得到了改善)，运动所致缺血的发生率下降，同时肱动脉血流介导性舒张功能得到了明显的提升。Chen等[18]在动物实验中发现,高脂饮食可以导致内皮功能紊乱以及炎症反应，而阿托伐他汀可以逆转这种病理过程。此外，他们还观察到突然停服他汀类药物可以导致炎症发应和内皮功能紊乱的反弹，而这种作用独立于血脂的变化之外，这可能是突然停服他汀类药物后心血管事件风险增加的原因。此外，Zhang等[19]使用氟伐他汀联合地尔硫艹卓治疗CSX患者90 d，之后测定冠状动脉血流储备分数，结果显示联合治疗组显著增加，而且比单独应用氟伐他汀及地尔硫艹卓的患者增加更为显著(联合治疗组增加29.1%，氟伐他汀组增加23.2%，地尔硫艹卓组增加12.4%)，此外，还发现联合治疗组患者体内一氧化氮水平增加，内皮素1下降，提示CSX患者运动耐量的提升可能与之有关。

2.3ω-3脂肪酸制剂治疗Bozcali等[20]纳入18例CSX患者，随机挑选8例作为治疗组，给予ω-3脂肪酸1440 mg/d，另外10例作为对照组，给予安慰剂，分别治疗4个月后，对比发现治疗组患者的血流介导性舒张功能、硝酸甘油介导性舒张功能均得到了较明显提升，而脂质过氧化物的水平显著下降，表明适度剂量的ω-3脂肪酸可以改善CSX患者的内皮功能并减少氧化应激。

2.4增强型体外反搏治疗增强型体外反搏治疗可以增加冠状动脉血液灌注压力，并减少舒张期血液反流，增强型体外反搏治疗可以通过改善内皮功能，增强侧支循环，提升心室功能来改善CSX患者的症状。Kronhaus和Lawson[21]用增强型体外反搏治疗30例顽固性胸痛的CSX患者，在平均长达11.9个月的随访中，87%的患者症状得到了明显改善，并且无心脏不良事件发生。

2.5其他疗法Andishmand等[22]研究发现，给予维生素D缺乏的CSX患者替代治疗后，患者心绞痛发生频率显著下降，活动时长和最大活动量明显提升，最大ST段压低值明显降低，表明维生素D替代治疗可以减轻维生素缺乏CSX患者的症状以及缺血表现。

Asbury等[23]研究了49例CSX女性患者，随机分出一部分患者参加支持小组，另外的患者继续常规治疗，跟踪研究1年后发现参加支持小组的CSX患者得到了更多的社会支持后，自觉疼痛的发生频率下降，减少了医疗保健需求。

一氧化氮可使鸟苷酸环化酶活化，在活化的鸟苷酸环化酶作用下，鸟苷酸转变成为环鸟甘酸，而环鸟甘酸可被磷酸二酯酶降解为5′-cGMP，后者无生物学效应，而环鸟甘酸可引起血管舒张，西地那非可抑制磷酸二酯酶的作用，使环鸟甘酸聚集，发挥血管舒张地作用。Khan等[24]报道了1例西地那非治疗CSX患者的病例，随访3年后发现患者服药后症状负担减轻，停药后加重，提示西地那非可能具有改善CSX患者微血管功能紊乱的作用。

3小结

CSX是一种临床常见的疾病，其发病机制可能与炎症发应、微血管功能紊乱以及内皮功能受损有关，而患者痛阈降低、氧化应激以及磷酸甘油醛脱氢酶基因过表达等也是不可忽视的因素。目前各种发病机制之间的内在联系尚不清楚，对不同患者的发病原因需进一步分类、鉴别。关于CSX的治疗，目前没有一个公认有效的方法，各种治疗方案均在探索之中。总之，对于CSX患者需要仔细评估，鉴别产生胸痛的原因，对症治疗，有的放矢，才能降低心血事件的风险，节约社会资源。

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Research Progress of Pathogenesis and Treatment for Cardiac Syndrome XZHUHai1,WANGZhi-lu2.(1.LanzhouUniversityFirstClinicalMedicineCollege,Lanzhou730000,China； 2.DepartmentofCardiology，LanzhouUniversityFirstHospital,Lanzhou730000,China)

Abstract:The patients of cardiac syndrome X(CSX) usually have symptoms of angina or angina-like thoracalgia,ST segment depression in ECG or treadmill test,along with normal coronary angiogram.CSX is most typically seen in perimenopausal women.The condition can impair the patient′s quality of life,and is associated with an adverse prognosis in certain patient subgroups.Conventional therapies with antianginal agents such as nitrates,calcium channel antagonists,and nicorandil have been tried,with limited efficacy.However,this might be related to a failure to target the underlying pathophysiology.Therefore,figuring out the pathogenesis and then giving the treatment accordingly,is the priority now.

Key words:Cardiac syndrome X; Pathogenesis; Inflammation; Microvascular dysfunction; Treatment

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.039

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3561-04