经前烦躁症与神经回路研究进展

辛荣荣，于艳红，孙文君，孙 飞(综述)，高冬梅(审校)

(山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室，济南250355)

经前烦躁症(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)是一个涉及神经内分泌紊乱的慢性复杂性疾病，在月经黄体期出现一系列情感和躯体症状［1-2］，以抑郁、焦虑、情感波动及易怒等情绪症状为主。PMDD是经前期综合征的重度病症，大约有14%符合经前期综合征诊断标准的患者符合PMDD的诊断标准［3-4］。目前，对PMDD发病相关脑区功能机制的研究相对较少。虽然卵巢激素水平的变化导致大脑情绪加工相关脑区的敏感性增强，且已经被认为是PMDD患者生理病理的一部分，但至今，情绪处理的神经影像学研究还没有定论。通过讨论与PMDD相关的部分脑区及回路，以期为进一步探讨经前期综合征的神经机制提供参考。现对经前烦躁症与神经回路研究进展进行综述。

1 相关脑区

近年来，国内外学者从神经机制及脑区活性变化来揭示PMDD的发病原因。研究发现，负性情绪加工的一些关键大脑区域，包括前额叶、杏仁核、海马和丘脑等的活性异常与PMDD发病存在相关性［5］。由于PMDD患者在经前期控制负性情绪的能力有所降低，因此在负性情感语境刺激下，相关脑区负性情绪加工会增多［6］。Gingnell等［7］通过PMDD 患者和健康组对照发现，虽然两组的杏仁体在黄体期活性没有较大区别，但是PMDD患者杏仁体的激活更容易形成惯性，并且PMDD患者和有较高焦虑特质的女性在黄体期杏仁体的活性强于卵泡期。Phelps和LeDoux［8］认为，PMDD患者经前负性情绪反应增多是基于杏仁体对负性刺激的活性增强。Baller等［9］认为，背外侧前额叶对PMDD患者影响很大，背外侧前额叶非正常的过度激活越强烈，PMDD患者功能障碍以及对疾病的感受就会越重。Goldstein等［10］在检测PMDD患者月经周期不同阶段的大脑功能中发现，月经周期大脑的活动与月经周期较大的激素偏离有关，在一些边缘脑区血液耗氧水平的增高与负性情绪处理有关。Baller等［9］通过正电子成像技术和功能性磁共振成像对PMDD患者和正常组对照，结果显示，PMDD患者前额叶的活性明显更强，并且PMDD患者背外侧前额叶工作记忆异常激活与经前不悦症的严重程度、症状、发病年龄及疾病负担有关。这些结果提示，背外侧前额叶皮质功能不全是导致PMDD患者发病的一种风险基质。Comasco等［11］通过研究发现，PMDD患者诱发情绪处理的前扣带回活性显著降低。这个发现符合腹侧前扣带回受损和杏仁核活性破坏的焦虑或者抑郁患者的系统评价［12］。

2 脑区联接

大脑中与动机和情绪形成关系密切的区域是大脑的边缘系统，它包括梨状皮质、内嗅区、眶回、扣带回、胼胝体下回、海马回、脑岛、颞极、杏仁核群、隔区、视前区、下丘脑、海马以及乳头体等部位［13］。Ochsner等［14］以自下而上和自上而下的观点构建了情绪调节的神经结构模型，大脑神经网络一方面是基底核和杏仁核等边缘系统，以自下而上的方式来编码刺激的情绪属性，对不同类型的情绪进行评价加工，进而产生不同的情绪反应;另一方面是额叶区用自上而下的方式来执行对情绪刺激的评价及情绪表达或体验的控制。

2.1 左-右额叶 Davidson［15］的额叶阿尔法波不对称和情绪模型指出，前额叶与情绪调节有关，积极情绪刺激与左前额叶有关，负性情绪刺激与右前额叶活性有关。Lin等［16］的研究证实了PMDD患者在抑郁症状或负性情绪刺激下会增加额叶阿尔法波的不对称性。Accortt等［17］分别对25例 PMDD患者和25例正常女性进行脑电评估，发现导致重度抑郁症的一个原因——前额叶不对称也是导致PMDD的重要因素，PMDD患者的前额叶左侧活性低于右侧，这与月经周期导致的烦躁不安的压力应激模型相一致。因此认为，前额叶大脑活性的相对减少是抑郁症的一个危险因素，同时，其亦可作为包括PMDD症状等烦躁不安情绪的一个因素。

2.2 背外侧前额叶-腹内侧前额叶 在前额叶皮质的背侧-腹侧系统中，背侧和腹侧连接是情绪调节关键的神经回路［18］。Koenigs和 Grafman［19］提出，可以将前额叶区域划分为背外侧前额叶和腹内侧前额叶。背外侧前额叶主要是感觉接受皮质具体的信号，与额叶的动眼区、运动前区、顶叶外侧皮质紧密相连，主要负责认知及执行功能。腹内侧前额叶主要负责加工与自我有关的情绪信息。有研究发现，负性认知加工偏向反映的是背外侧等脑区的活性降低［20］。同时，这种负性认知加工偏向也反映杏仁核、腹内侧前额叶、梭状回等脑区的活性增强［21-23］。冯正直和涂静［24］认为，抑郁症患者在对负性情绪刺激进行加工时，腹内侧前额叶激活(负性情绪加工增强)，此时由于背外侧前额叶活性低(认知控制功能不足)，不能抑制腹内侧前额叶激活，也就是说对负性情绪加工的抑制作用减弱，腹内侧前额叶过度激活，负性情绪加工进一步增强，此时背外侧前额叶活性更显不足，认知控制功能更显不够，导致负性情绪加工过度增强。由此可见，负性情绪的出现与背外侧-腹内侧前额叶神经回路异常相关。在这个回路中，对于PMDD患者负性情绪产生的影响，还有待更进一步研究探索。

2.3 前额叶-杏仁核 在参与情绪感知加工的皮质脑区中，前额叶与杏仁核之间的连接被认为是情绪调节最重要的神经回路［25］。在情绪识别和产生阶段，前额叶的腹侧区首先会无意识地自动调节情绪行为，以抑制杏仁核等脑区基于情绪刺激产生的过度反应，实现机体自我保护功能;当情绪行为与现实的情境不适应时，前额叶皮质的背侧区将会对情绪行为和状态进行有意识的认知调控;研究显示，认知调控负性情绪的过程，将导致前额叶活性增强和杏仁核活性降低［18］。

2.3.1 腹内侧前额叶-杏仁核 在自动调节情绪中，腹内侧前额叶被预测为杏仁体抑制下行的一个关键来源［26］。腹内侧前额叶的作用会潜在产生对杏仁体的抑制，当受试者接受刺激(如呈现惊讶面孔等)时，腹内侧前额叶活性增强，同时伴随杏仁体活性降低［27］。Kim 等［28］通过负性图片刺激，观察到皱眉肌肌电活动增加，杏仁核活性增强，内侧前额叶活性降低。这项实验强调了在情绪处理过程中杏仁核和内侧前额叶之间的交互作用，证明了负性情绪刺激与杏仁体活性的正相关及与腹内侧前额叶活性的负相关。

2.3.2 内侧眶额叶-杏仁核 内侧眶额叶被认为可以根据不断变化的突发事件调节杏仁体输出［29］。Protopopescu 等［6］研究发现，PMDD患者内侧眶额叶对负性刺激的反应在经前期会降低，这与杏仁核对负性刺激的活性增强相关;在评估PMDD的神经回路模型试验中，通过PMDD患者与正常女性对照发现，给予负性词语刺激，PMDD患者脑区的杏仁核部分活性增强，同时内侧眶额叶活性减弱。杏仁体对负性刺激的活性增强，为PMDD患者经前负性情绪反应增强提供了基础依据［8］。

2.4 脑岛 Gingnell等［30］研究显示，社会相关的负性刺激导致情绪加工的脑区活性增强，PMDD患者与正常对照组的这些脑区活性在情感处理和控制区的功能偶合有明显的不同，PMDD患者是积极的，健康女性是消极的;相比之下，PMDD患者在黄体期杏仁核和脑岛对社会刺激的反应敏感性明显提高，且表现出一种杏仁核和脑岛活性过度激活的偶合异常连接模式，从而增加了PMDD患者的负性情感体验。

2.5 海马 Jeong等［31］通过对PMDD患者和健康组女性灰质异常程度分析证实，海马回和海马旁回这两个区域与情绪处理、存储和编码、检索及自我调节有关;PMDD患者海马回灰质明显增加而海马旁回灰质密度明显减少，这可能与PMDD患者在黄体期对负性刺激的敏感识别和过激的情绪反应有关。海马和海马旁回灰质异常为PMDD患者提供了一个神经病理学依据。

2.6 小脑 研究显示，小脑涉及广泛的行为作用，包括情感、疼痛和行政职能等［32-33］。筛查PMDD患者与正常组对比显示，从卵泡期到黄体期，小脑的活性逐渐增强，这些结果表明，被认为与其他情绪障碍有关的脑区中线小脑核，也是PMDD患者产生负性情绪的一个因素，且主要起作用的区域是中线小脑蚓体和顶小脑核［34-36］。这项发现与之前报道的单极性和双极性抑郁症患者的中线小脑和小脑蚓体升高的血糖代谢一致［37］。

3 小结

虽然目前还不能确定PMDD患者对社会负性情绪刺激的反应是否涉及自愿或自动化的进程，但是可以加深对PMDD发病机制的认识。目前，有关PMDD神经机制的研究仍存在许多问题:①许多实验研究未能结合PMDD的异质性，导致研究结果有偏差;②国内对PMDD神经机制研究较少，未来研究亟待解决的关键问题是要确定PMDD发病的脑区和脑区之间(神经回路)的作用机制。神经回路功能异常与激素、递质间相互作用的研究将为PMDD的临床诊治提供靶向作用。

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