胰升糖素样多肽-1(GLP-1)类似物-利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的临床应用

李红燕

天津市蓟县人民医院　301900



胰升糖素样多肽-1(GLP-1)类似物-利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的临床应用

李红燕

天津市蓟县人民医院301900

摘要糖尿病发生发展的核心问题是胰岛β细胞功能减退，传统降糖药常伴有低血糖及体重增加等问题。胰升糖素样多肽-1(GLP-1)类似物-利拉鲁肽能保护胰岛β细胞功能、有效降低血糖;具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，不增加低血糖风险，同时还可延缓胃排空速度、增加饱腹感，有效减轻体重，有利于改善2型糖尿病的预后，从而提高患者生活质量。

关键词胰升糖素样多肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽2型糖尿病

2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的一种复杂疾病，经济的迅速发展、膳食结构的改变、肥胖人群的逐渐增多以及人口老龄化的诸多因素导致我国2型糖尿病发病率快速上升，2007-2008 年全国糖尿病流行病学调查显示,总体糖尿病患病率约为9.7%，相当于全国糖尿病总患病人数约为九千多万人。因此，对2型糖尿病患者进行多因素综合管理及治疗，控制血糖、保护β细胞功能、避免低血糖发生，降低心脑血管事件的发生，同时达到减轻体重的目的是当前推荐的治疗理念。基于上述治疗理念，胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂被越来越多地纳入考虑范畴。

1利拉鲁肽的分子结构及延长作用机制

利拉鲁肽是在天然GLP-1基础上由精氨酸替代第34位赖氨酸，并在第26位氨基酸位置增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链。与天然GLP-1有97%同源，天然GLP-1其受体分布广泛，除了在胰、腺、胃肠、心脏等组织中，还存在于人类及啮齿动物认知功能密切相关的脑区中，如大脑皮质、海马等。天然GLP-1是一种葡萄糖依赖性降糖激素,是由肠道L细胞分泌的肽类激素，具有多种生物学作用，能减轻氧化应激，改善胆碱能神经传递，调节神经细胞内钙稳态以及改善淀粉样蛋白代谢。可以增强进食引起的胰岛素分泌，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和释放；可改善胰岛素敏感性，减轻胃排空，减少患者食欲及食物摄入以减轻体重，同时通过增强β细胞的增殖和分化，减少凋亡，促进β细胞的再生及修复，其物理特性，天然GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，半衰期仅为1~2min。经过修饰后的利拉鲁肽在氨基酸序列上保持了与天然GLP-1的同源性，并通过与白蛋白结合以及分子间自联，抵抗DPP-4的降解，避免了易被DPP-4降解的缺陷，在保留天然GLP-1功效的同时使其易降解的缺点得以克服。利拉鲁肽半衰期达到13h，从而实现超过24h的作用时间，在药代动力学和药效学上具有了1次/d的特性。体内和体外实验均已证实，利拉鲁肽可以有效刺激GLP-1受体而产生效应。利拉鲁肽是蛋白质，不能口服，需皮下注射给药，由于利拉鲁肽可被酶解，因此肝和肾不再是其代谢和排泄的基本作用点，同时在尿液和粪便中也无法检测到完整的利拉鲁肽。

2对糖尿病患者心血管系统的保护作用。

利拉鲁肽除了有良好的降糖效果，对心血管系统有直接的保护作用，保护血管内皮细胞、保护心肌细胞、预防动脉粥样硬化、改善心功能等，缓解机体慢性炎症反应。在血管内皮及平滑肌细胞可检测到GLP-1受体的表达。一项大鼠模型研究发现，GLP-1可通过受体介导剂量依赖性地舒张动脉血管。此外，GLP-1可能通过抑制血管内皮细胞晚期糖基化终产物(AGE)受体表达，依赖性地减少氧自由基的产生，增加超氧化物歧化过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶的水平，增加超氧化物歧化，改善氧化应激及炎症，起到保护内皮细胞的作用。研究表明，GLP-1有提高心肌正性肌力、促进心肌葡萄糖摄取、降低缺血再灌注损伤以及舒张血管的作用，一项对于慢性心力衰竭患者的研究表明，与安慰剂组比较，GLP-1治疗6周后可改善左室射血分数。流行病学调查显示2型糖尿病在很大程度上是心血管系统疾病的“等危症”。利拉鲁肽治疗糖尿病心肌病大鼠后观察到内质网应激标志物表达水平明显降低，大鼠心肌细胞凋亡减少，降低血管内皮的直接损伤。GLP-1降低心肌缺血再灌注损伤的机制与其抑制心肌细胞凋亡相关，GLP-1可以减少心肌损伤。大量的临床前及临床试验证明，GLP-1不仅具有葡萄糖依赖性的降血糖作用，同时对心血管系统起到直接与间接的保护作用，降低2型糖尿病患者心血管疾病的发病率与死亡率。一项多中心长期随访研究显示，慢性炎症反应也是引起慢性心力衰竭的独立危险因素中心，利拉鲁肽有效调节胰岛素抵抗及机体的慢性炎症反应，可以减少心血管疾病的发生，改善2型糖尿病预后。GLP-1除直接作用于心血管之外，还通过多种途径起到间接保护心血管系统的作用，GLP-1可以促进尿钠排泄改善高血压，促进脂肪组织脂肪酸的合成，改善脂质代谢，降低甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等心血管疾病风险因子的水平，抑制脂肪合成，抑制C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制因子等炎症因子，从而改善慢性炎症反应。大量基础与临床研究已初步显示利拉鲁肽对2型糖尿病患者心血管系统疾病有预防与改善作用，其对心血管的保护作用给患者带来除改善血糖之外的诸多益处。

3对β细胞的保护作用

2型糖尿病病程中β细胞凋亡会逐渐加重，机体胰岛素敏感性也会逐渐下降，治疗中如何保护β细胞是治疗2型糖尿病的关键问题。目前现有降糖药物包括刺激残存β细胞的胰岛素促泌剂、抑制糖原异生的肝糖输出抑制剂、增加肌肉和脂肪糖摄取的胰岛素增敏剂，均不能遏制β细胞功能进行性衰退的病理变化，对β细胞无保护作用。体外细胞试验和体内动物研究均证实GLP-1可促进β细胞的增殖，促进β细胞分化。动物研究发现利拉鲁肽可提高糖尿病大鼠的耐糖量，促进β细胞再生和修复，同时抑制β细胞的凋亡，提高β细胞的数量并提高其对葡萄糖的敏感性，促进胰岛素的合成和分泌。LEAD研究结果也显示，利拉鲁肽不仅能降血糖，而且能有效保护胰岛β细胞功能。利用胰岛素原与胰岛素比值评价β细胞功能，LEAD-2研究发现利拉鲁肽三种剂量联合组均有不同程度的提高，其荟萃分析进一步显示，利拉鲁肽1．8 mg组β细胞功能较基线显著提高约28%～34%，LEAD-4发现与联合安慰剂组相比，利拉鲁肽组的β细胞功能显著提高。在经微量同源胰岛移植链脲佐菌素诱导糖尿病的小鼠实验中，通过荧光标记凋亡产物结果证实，移植后48h，利拉鲁肽组β细胞凋亡显著低于对照组(P<0．05)，利拉鲁肽可以减少β细胞凋亡，早期全程暴露在利拉鲁肽作用下对移植的β细胞有保护作用。 β细胞功能的逐渐减退是2型糖尿病进展的典型特征，也是血糖进行性恶化的主因。利拉鲁肽能促进胰岛β细胞的再生与修复，减少β细胞的凋亡，增加胰岛β细胞的数量。这种对β细胞的保护和修复从理论上为延缓糖尿病病程的进展奠定了基础。

4具有减轻体重的作用

利拉鲁肽具有减轻体重的特点，有研究显示利拉鲁肽的降体重作用是BMI依赖性的，两者问呈线性正相关。因此提示，即使对于BMI太高的中国人群，利拉鲁肽同样可以降低体重，从而增加强化降糖依从性。同时值得注意的是，虽然BMI<24的患者也出现明显的体重下降，但其终点BMI仍在正常范围(19．53~22．89)。体重下降考虑与患者食欲下降导致摄食减少有关，随着治疗的继续，患者的体重是否会持续下降，有待进一步的随访研究。有研究显示利拉鲁肽治疗3个月，患者平均体重下降8kg(9.41%)，其中有67%的患者体重下降达到5%以上，33.5%的患者体重下降达到10%以上，该下降幅度明显，提示利拉鲁肽的降糖作用独立于其降低体重作用，因而对于体重正常的患者同样可以应用利拉鲁肽降糖治疗。中国2型糖尿病指南及冈际权威指南均推荐通过生活方式干预(如运动、饮食)使体重下降5%~10%，但可行性较差，有研究显示利拉鲁肽治疗仅3个月体重即在超过50%的受试者中达标，因此对于肥胖患者进行利拉鲁肽治疗具有一定优势。

5GLP-1类似物利拉鲁肽常见不良反应

利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性，很少引起低血糖，多项研究中得到证实。无论是LEAD-3研究中的单药使用，还是LEAD-2中与二甲双胍联用及LEAD-4中与二甲双胍和噻唑烷二酮类联用，利拉鲁肽在取得更优的降糖效果的同时，其低血糖发生风险也明显降低。但在LEAD-1和5研究中，与磺脲类合用时低血糖风险略增加，且重度低血糖事件只发生在与磺脲类药物合用中，因此当与磺脲类药物合用时，需要适当调整磺脲类药物用量。利拉鲁肽常见的不良反应为胃肠道不良反应，表现为恶心、呕吐和腹泻，以恶心发生率居多。恶心是利拉鲁肽治疗起始阶段的最常见不良反应，可能的机制为利拉鲁肽能够减慢胃排空，抑制营养物质进入小肠，从而导致胃部扩张，产生饱腹感和恶心的感觉。这些胃肠道不良反应为剂量依赖。在大鼠实验中，发现GLP-1受体激动剂可促进啮齿类动物甲状腺C细胞环磷酸腺苷的形成， 导致甲状腺C细胞癌的发生,但是与啮齿类动物相比，灵长类动物和人的甲状腺C细胞上GLP-1受体结合率很低，不会激活腺苷酸环化酶和促使C细胞释放。研究表明，给予相当于人类60倍剂量的利拉鲁肽治疗20个月，并未导致灵长类动物C细胞的增生, 而且与利拉鲁肽的药物剂量及治疗时间无相关性, 目前临床上并未有确凿证据支持利拉鲁肽致人甲状腺C细胞癌，但有甲状腺髓样癌既往家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者禁用。在动物研究中，给予小鼠大剂量利拉鲁肽并未增加肉眼可见的胰腺炎发生，目前并无证据表明利拉鲁肽与急性胰腺炎有相关性，但在有胰腺炎病史的患者中应慎用，如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。

综上所述，由于生活方式改变、收入水平的上升以及糖尿病发病率的提高,孕育了巨大的潜在市场，居民诊断、治疗糖尿病意识的提高带动了相关药物的使用与升级。利拉鲁肽作为重要的GLP-1类似物，它保留了天然GLP-1的多项生理活性，其独特的葡萄糖浓度依赖性降糖效应为在临床降糖治疗中有效减少低血糖的发生奠定了基础。众多循证医学研究结果表明，无论是单用还是联合用药，利拉鲁肽均具有良好的降糖效应，且能减少低血糖事件的发生，发挥全面的心血管保护作用，其疗效和耐受性不受年龄、性别和种族的影响， GLP-1类似物利拉鲁肽降糖、减轻体重和改善β细胞功能的作用明显，在药物经济学上成本效益更优,利拉鲁肽的这些优势为2型糖尿病患者的临床治疗提供了新的理想选择。

参考文献

[1]Skov J,Dejgaard A ,Frokiaer J,etal.Glucagon-like peptide-1(glp-1):effect on kidney hemodynamics and rennin-angiotensin-aldosterone system in healthy men〔J〕. J Clin Endocrinol Metab,2013,98(4):664-671.

[2]Kawasaki Y,Harashima S ,Sasaki M,etal.Exendin-4 Protects Panreatic from interleukin induced aooptosis via the NF 〔J〕. J Endocrinol Invest,2013,36(39):805-813.

[3]Parsons KK,Coffman TM.The rennin-angiotensin system:it all in your head〔J〕.J Clin Invest,2007,117(4):873-876.

[4]Shimizu H, Saito S, Higashiyama Y,etal.CREB,NF-kB,and NADPH oxidase coordinately udoxyl sulfate-induced angiotensinogen expression in proximal tubular cells〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol,2013,304(7)：685-692.

[5]Kaakeh Y,Kanjee S,Boone K,etal.Liraglutide-induced acute kidney injury〔J〕.Pharmacotherapy,2013,32(1):e7-11.

[6]Li CJ ，Li J,Zhang QM，etal.Efficacy and safety comparison between liraglutide as add -on therapy to insulin and insulin dose-increase with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obcsity〔J〕.Cardiovasc Diabetol,2012,11:142.

(编辑落落)

收稿日期2015-01-11

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)17-2302-03